Провоз асиков через границу: Инструкция для провоза ASIC майнера через таможню.

Содержание

Российская таможня усилила контроль за ввозом оборудования для майнинга :: РБК.Крипто

Техника для добычи криптовалют попадет под ограничения, которые действуют для ввоза товаров с функциями шифрования и криптографии

Федеральная таможенная служба России усилила контроль за ввозом и вывозом оборудования для майнинга, сообщает сайт провэд.

рф со ссылкой на распоряжение ведомства. Техника для добычи криптовалют попадает под ограничения, которые распространяются на товары с функциями шифрования и криптографии.

Оборудование должно находиться в едином реестре нотификаций Евразийской экономической комиссии или иметь специальную лицензию. В том случае, если технику перевозит физическое лицо, она должна быдь задекларирована с использованием пассажирской таможенной декларации и иметь нотификацию на конкретную модель майнера.

Помимо этого, техника для добычи криптовалют попадает под регламенты Таможенного союза, которые касаются низковольтного оборудования и электромагнитной совместимости устройств. В ведомстве добавили, что к технике для майнинга относятся: видеокарты, включая готовые фермы, ASIC-майнеры и FPGA-платы.

Подписывайтесь на наш телеграм-канал РБК-Крипто, чтобы оперативно получать все новости из мира криптовалют.

Автор

Михаил Теткин

Ввоз оборудования для майнинга криптовалют

Существует 4 основных типа оборудования, используемого для майнинга (добычи) криптовалют:

1.

Видеокарты

Для самостоятельной добычи криптовалюты обычно выбирают видеокарты.

Плюс такого решения не только в том, что видеокарты производительны и обеспечивают достаточно высокую скорость добычи (хэшрейт), но также и потому, что существует возможность легко продать их, если криптовалюты перестанут приносить прибыль. Для добычи криптовалюты нужны мощные «фермы», состоящие из десятков видеокарт.

2. Фермы видеокарт

Ферма представляет из себя материнскую плату с большим количеством PCI-слотов + установленные на ней видеокарты и жесткий диск.

3. FPGA-платы

FPGA (программируемые пользователем вентильные матрицы, ППВМ) — полупроводниковое микросхемы, сконфигурированые разработчиками специально для майнинга. Они схожи по производительности с видеокартами, но потребляют гораздо меньше электроэнергии. Большинство из них подключается к обычному компьютеру через USB.

4. Специализированные интегральные микросхемы (ASIC)

Микросхемы ASIC добывают только одну криптовалюту, но гораздо быстрее других устройств. На их основе созданы ASIC-майнеры, единственный недостаток которых — это высокая стоимость.

В связи с высокой энергоэффективностью и большой вычислительной мощностью именно ASIC-микросхемы тысячами используются на «фабриках биткоинов» — крупных вычислительных центрах по добыче криптовалют. Основной интерес биткоин-майнеров в данный момент сосредоточен именно на них.

Ввоз и вывоз

Сейчас спрос на видеокарты сильно превышает предложение, на фоне чего образовался дефицит видеоадаптеров. Кроме того, за последние несколько месяцев цены на них заметно поднялись. Это привело к увеличению поставок видеокарт, а также майнинг-ферм и ASIC-манеров из-за границы. Однако, многие импортеры столкнулись с проблемами при таможенном оформлении данных товаров.

Криптовалюты функционируют на основе определенных шифровальных алгоритмов, поэтому оборудование для майнинга попадает в раздел 2.19 Приложения № 2 к Решению Коллегии ЕЭК от 21 апреля 2015 г. № 30 (Шифровальные (криптографические) средства), и для ввоза которых необходимо оформление разрешительного документа — лицензии, заключения или нотификации.

По своим техническим характеристикам оборудование для майнинга требует оформления нотификации (хотя, при ввозе товара для собственных нужд можно также получить заключение ФСБ). Многие производители видеокарт, такие как MSI, Asus, Gigabyte, уже зарегистрировали нотификации на современные видеокарты. На ASIC-майнеры зарегистрированных нотификаций практически нет.

Для ввоза ферм для майнинга криптовалют потребуется оформить Декларацию о соответствии Техническому регламенту Таможенного союза «Электромагнитная совместимость технических средств». Если в комплект к ферме для майнинга входит блок питания, то документ нужно будет подготовить также и по Техническому регламенту «О безопасности низковольтного оборудования».

Для ввоза видеокарт и интегральных микросхем обязательная сертификация не потребуется. При необходимости импортер может оформить Отказное письмо.

Существуют конфигурации оборудования для майнинга, имеющие в своем составе радиоэлектронные модули для передачи данных (Wi-Fi/Bluetooth).

Такие майнеры являются РЭС, и таможня может запросить у импортера подтверждение того, что их характеристики соответствуют разрешенным к ввозу на территорию России. В этом случае потребуется оформить Заключение Радиочастотного центра / Отказное письмо Роскомнадзора.

Позиция государства

Учитывая особенности криптовалюты — децентрализованность, анонимность, открытость — контролирующие органы различных государств (прежде всего финансовые институты, например, ЦБ РФ) не готовы ввести их в правовое поле. Именно поэтому трудно предугадать текущую позицию правительства по данному вопросу, а также позицию государственных органов, выдающих разрешения на ввоз товаров для майнинга.

С другой стороны, по своим техническим характеристикам оборудование для майнинга полностью соответствует разрешенным к ввозу и вывозу товарам, при правильной формулировке характеристик товаров получить разрешительные документы на данный тип товара не является проблемой.

Наши услуги

Мы готовы оказать Вам полный комплекс услуг по ввозу/вывозу оборудования для майнинга криптовалюты:

Майнинг: таможня не дает «добро»

Уральское управление Федеральной таможенной службы объяснило на официальном сайте, почему отказалось выдавать оборудование для майнинга жителю Тобольска. По его словам, оно предназначалось для использования в домашних целях — для математических и научных исчислений.

В ведомстве заявили, что получатель подобной техники должен предоставить сведения о нотификации или заключение ФСБ, так как «использование оборудования для майнинга криптовалют по прямому назначению влечет возможные риски административной и уголовной ответственности», сообщает РБК.

Данная техника часто подключается к источникам питания государственных предприятий в личных целях, при регулярном выводе и обмене криптовалют на фиатные деньги возникает факт предпринимательской деятельности, а ее необходимо регистрировать. Отсутствие регистрации может стать причиной административного и уголовного преследования, уточняют в ФТС.

Таможни Дальнего Востока за три месяца 2018 года зафиксировали 12 попыток ввезти на территорию России оборудование для майнинга криптовалюты без декларации. За весь прошлый год подобных попыток было 14. В связи с этим возбуждено 26 дел об административных правонарушениях. Нынешнее законодательство предусматривает максимальное наказание в виде штрафа до двукратного размера стоимости предметов правонарушения с их возможной конфискацией.

Основной источник оборудования для майнинга (видеокарт, плат, интегральных схем) — Китай. Россияне, как правило, пытаются ввозить оборудование в качестве вещей для личного пользования. Однако таможня предупреждает, что перемещение аппаратуры для майнинга через границу требует соблюдения ряда ограничений, поскольку майнеры относятся к категории шифровальных (криптографических) средств.

Даже в случае, если майнинговая ферма ввозится для личного пользования, должна прилагаться декларация. Кроме того, как заявили в апреле представители Федеральной таможенной службы России, оборудование для майнинга подпадает под действие двух технических регламентов Таможенного союза: «О безопасности низковольтного оборудования» и «Электромагнитная совместимость технических средств». Сотрудники таможни будут проводить оценку таких товаров на предмет соответствия этим документам.

Рост числа попыток ввоза в страну оборудования для майнинга отмечается и в Восточной Сибири. Так, на днях пресс-секретарь Читинской таможни Марина Бойко сообщила журналистам, что за 2017 год таможня возбудила 17 административных дел по ввозу такого оборудования, а за прошедший период 2018 года — уже восемь.

Ввоз устройств для генерации криптовалюты ограничен не только на территории таможенного союза. Так, например, правительство Венесуэлы ввело запрет на импорт майнинг-оборудования, включая некоторые виды графических карт, компьютеров и ASIC-майнеров.

Лучшие асики (ASIC) для майнинга криптовалют: Топ-5 рейтинг 2021 года

При выборе ASIC-майнера прежде всего стоит обратить внимание на хэшрейт и энергопотребление, так как это повлияет на доходность. Кроме этого важно еще и под какой алгоритм работы настроен асик. Забегая наперед можем сказать, что самым выгодным вариантом будет алгоритм Ethash, но там есть свои риски, о которых поговорим после расчёта окупаемости. Не стоит обращать внимание на майнеры неизвестных фирм. Лучшими производителями являются Canaan и Bitmain. Кроме этого, стоит с осторожностью отнестись к попупке б/у оборудования, так как нет никаких гарантий, что успеете окупить это приобретение. Учитывая указанные факторы, мы составили для вашего внимания список лучших асиков для майнинга криптовалюты в 2021 году. Перед обзором лидеров, хотелось бы добавить, что для увеличения производительности, стоит прибегнуть к использованию различных прошивок. Они помогут как повысить хэшрейт, так и снизить потребление энергии.

Асики являются очень шумными и выделяют много тепла!

Сравнение ASIC-майнеров от разных производителей

Приведем сравнение различных моделей асиков для майнинга криптовалют на алгоритмах SHA-256, ETHASH, X11, Equihash, Scrypt, Lyra2REv2.

Лучшие асик-майнеры для майнинга биткоина на алгоритме SHA-256

Cравнение популярных асиков для биткоин-майнинга на SHA-256, исходя из их основных характеристик:

Производитель	Модель	Хешрейт	Энергопотребление	Вес	Приблизительная стоимость на 2021 год (цена производителя)
Bitmain	Antminer S19	95 Th/s	3250 W	16,5 кг	1964
Bitmain	Antminer S19 Pro	110 Th/s	3250 W	15,5 кг	$2633
Bitmain	Antminer S17+	73 Th/s	3000 W	9,5 кг	$1700
Bitmain	Antminer S17 Pro	50 Th/s	1975 W	9,5 кг	$1990
Bitmain	Antminer T17	58 Th/s	2900 W	12 кг	$762
Bitmain	Antminer S9	13. 5 Th/s	1350 W	4,2 кг	$90
Innosilicon	T3+50T	50 Th/s	3100 W	10,0 кг	$900
Innosilicon	T3+Pro	67 Th/s	3000 W	13,5 кг	$2000
Innosilicon	T3+Pro 67T	67 Th/s	3300 W	13,53 кг	$1999
Innosilicon	T3+57T BTC Miner	57 Th/s	3300 W	12,3 кг	$1666
StrongU	STU-U8	46 Th	2100 W	8,2 кг	$1900
MicroBT	Whatsminer M10S	55 Th	3500 W	10,7 кг	$550
MicroBT	Whatsminer M20S	68 Th	3268 W	10,5 кг	$990
MicroBT	Whatsminer M30S	86 Th	3360 W	12,5 кг	$1250
Canaan	Avalon 1166	68 TH/s	3200 W	12,8 кг	$2100
Ebang	EBIT E10. 6	16 TH/s	1760 W	7.7 кг	$590
Ebang	EBIT E11++	44 Th/s	1980 W	—	—
Ebang	EBIT E12	44 Th/s	1980 W	10.5 кг	$1930
Ebang	EBIT E12+	50 Th/s	2250 W	10 кг	—
ASICminer	8 Nano S 58Th	58 Th/s	2500 W	27 кг	$990
Canaan	Avalon 1026	34 Th/s	2200 W	7.9 кг	$700
Canaan	Avalon 1047	43 Th/s	2600 W	7.9 кг	$1040
Canaan	Avalon 1066	50 Th/s	3250 W	9 кг	$900
Canaan	Avalon 1146	56 Th/s	3192 W	11.4 кг	$1550

Асик-майнеры для майнинга на алгоритме ETHASH (Ethereum)

Производитель	Модель	Хешрейт	Энергопотребление	Вес	Стоимость на 2021 год (цена производителя)
Innosilicon	A10 ETHMaster (500Mh)	500 Mh/s	750 W	8,1 кг	$3000
Innosilicon	A10 Pro ETH Miner	500 Mh/s	750 W	8,1 кг	$3000
Bitmain	Antminer E3 (190Mh)	190 Mh/s	760 W	10,5 кг	$700
PandaMiner	B3 Pro (8G)	230 Mh/s	1250 W	13,0 кг	$2337

Асик-майнеры для майнинга на алгоритме X11 (Dash)

Производитель	Модель	Хешрейт	Энергопотребление	Вес	Стоимость на 2021 год (цена производителя)
StrongU	STU-U6	440 Gh/s	2200 W	7,2 кг	$1166
FusionSilicon	X7 Miner	262 Gh/s	1420 W	4,8 кг	$940
Baikal	Mini Miner	150 Mh/s	50 W	0,475 кг	$375. 48

Асик-майнеры для майнинга на алгоритме Equihash (Zcash)

Производитель	Модель	Хешрейт	Энергопотребление	Вес	Стоимость на 2021 год (цена производителя)
Bitmain	Antminer Z11	135 ksol/s	1418 W	5,4 кг	$1608
Innosilicon	A9++	140 ksol/s	1550 W	11 кг	$1845
ASICminer	Zeon 180K	180 ksol/s	2200 W	27 кг	$17200

Асик-майнеры для майнинга на алгоритме Scrypt (Litecoin)

Производитель	Модель	Хешрейт	Энергопотребление	Вес	Стоимость на 2021 год (цена производителя)
Innosilicon	A4+ LTCMaster	620 Mh/s	750 W	4,2 кг	$1140
Innosilicon	A4 Dominator	280 Mhs/unit	1050 W	9.2 кг	$1600
Bitmain	Antminer L3+ (504Mh)	504 Mh/s	800 W	4. 4 кг	$475

Асик-майнеры для майнинга на алгоритме Lyra2REv2 (Verge)

Производитель	Модель	Хешрейт	Энергопотребление	Вес	Стоимость на 2021 год (цена производителя)
Dayun	Zig M1	2.611 Gh/s	784 W	5,8 кг	$1700
FusionSilicon	X1 Mine	12.96 Gh/s	1110 W	4.3 кг	$1670
Dayun	Zig Z1 Pro	13 Gh/s	1500 W	—	$1249

Выбор ASIC-майнера

Выбор конкретной модели ASIC-майнера для покупки зависит от индивидуальных обстоятельств будущего владельца. Кто-то хочет купить один асик и поставить его в свободной комнате дома или на балконе; а у кого-то есть целое помещение вроде склада или гаража, где можно устроить полноценную майнинг-ферму. При выборе оборудования учитываются все ключевые характеристики – хешрейт, потребление электричества, а также уровень шума и требуемое охлаждение. Для расчета лучше использовать специальные калькуляторы для расчета доходности майнинга.

Чем майнинг на АСИКах отличается от добычи криптовалют на видеокартах (GPU)

Видеокарты являются более доступными и практичными. Чтобы собрать небольшой риг, не нужны огромные инвестиции, поэтому этот способ подходит для майнеров с ограниченным бюджетом. К тому же маленькую ферму можно установить в отдельной комнате, на балконе или гараже, то есть не обязательно выделять отдельное помещение.

Асики считаются более рентабельными и выгодными, но при этом они стоят дороже и держать их в квартире невозможно из-за ужасных шумов. Если сравнивать производительность, то ASIC-и на порядок мощнее. Сравнимая в пределах одной криптовалюты Ethereum можно увидеть, что обычная видеокарта дает хешрейт 30-50 MH/s, лучшие могут выдать хешрейт до 80 MH/s. В то время как у Асика показатели хешрейта доходят до 180-220 MH/s.

Принцип работы

ASIC расшифровывается как «интегральная схема специального назначения». Это чип, разработанный строго для выполнения определенных целей. Такие чипы создаются под разные задачи, от управления мобильными телефонами до обработки звука, но криптовалютной индустрии особенно интересны асики, предназначенные специально для майнинга существующих криптографических алгоритмах.

Майнинг – выполнение сложных вычислений в поисках заданного числа (хеша). Чтобы найти это число, оборудование для майнинга, будь то ASIC или видеокарта, должно выполнить очень много операций за ограниченное время – то, кто найдет его первым, получит вознаграждение криптографической системы. Чтобы увеличить шанс на получение прибыли, майнеры объединяются в пулы. Но все равно имеет смысл покупать более мощное оборудование, так как вознаграждение распределяется между участниками пула согласно их вкладу в процесс.

ASIC состоит из нескольких основных элементов:

плата с набором чипов;
планка памяти;
блок питания;
кулеры;
коннектор.

Видео обзор разбора асика Bitmain S9:

Каждая криптовалюта работает на основе собственного хеш-алгоритма, и исходя из этого выбирается ASIC-майнер. Например, Bitcoin-майнеры работают с алгоритмом SHA-256; Litecoin – с алгоритмом Scrypt. Майнер, разработанный под тот или иной алгоритм, может использоваться и для майнинга других монет, использующих его же. Кроме того, майнеры различаются между собой габаритами и мощностью.

Веб-интерфейс AntMiner S5

В этом разделе нет смысла задерживаться надолго, поскольку интерфейсы всех моделей от Битмайн очень схожи. Но даже если вы раньше не сталкивались с продукцией данного производителя, все равно быстро во всем разберетесь. Компания позаботилась, чтобы все было интуитивно понятно, для чего был оставлен исключительно самый необходимый функционал.

Для начала заглянем в общие настройки (Miner Configuration/General Settings) и все удалим. А можно и не удалять ничего, просто сразу вписать необходимые данные, вроде пула, пароля или логина в предназначенные для этого поля. Есть одна обидная деталь в этом процессе – если вы пока неопытны и вам потребуется время, чтобы разобраться с настройками, то весь этот промежуток времени асик, потребляя вашу электроэнергию, будет приносить доход компании-изготовителю. Как-то это несправедливо выглядит, но ничего не поделаешь.

Теперь перейдем к настройкам, если в этом есть необходимость. IP меняется во вкладке «сеть» (Network). Просто вместо DHCP нужно поставить Static. А вообще, там настолько все оптимизировано, что можно в этот раздел и не заходить, особенно, если вы не очень понимаете, что и где нужно вписывать.

Какими бывают асики

какие бывают асик-майнеры
Есть три основных вида асик-майнеров:

Профессиональные. Высокомощные устройства, потребляющие более киловатта энергии в час, оснащены интегрированными блоками питания и наилучшими системами охлаждения. Показывают лучшую энергоэффективность и производительность. Пример – Antminer S9, один из самых популярных ASIC в мире.
Для домашнего майнинга. Имеют средние характеристики по мощности и энергопотреблению. Примеры — Innosilicon A4+ LTCMaster, Antminer L3 ++, Baikal-X. Потребление находится в диапазоне 600-800 W. Качество материалов корпуса и внутренних компонентов несколько ниже, чем у профессиональных моделей.
Компактные. Подключаются к USB, потребляют мало энергии. Конечно, и их мощность оставляет желать лучшего, но их нередко выбирают за удобство – все что нужно, это подключить прибор к ПК. Примеры таких моделей: Bitmain Antrouter R1-LTC, Gekko Science 2PAC BM1384 и др.

ASIC-майнер Bitmain Antrouter R1-LTC

Стабильная работоспособность

Что удивляет, это стабильная работа устройства AntMiner S5 буквально с первых шагов. Например, при температуре наружного воздуха выше 30 градусов по Цельсию, на лезвиях температура не поднималась выше 58 градусов (у более ранних моделей она могла приближаться к 70). Сказать, чем вызван такой эффект, трудно, мы просто констатируем факт.

Средняя частота в 1155 Гх/сек. (плюс-минус 5%), которую заявил производитель, вполне отвечает реальности. Проверку на разгон аппарат тоже прошел на отлично (при 400 мегагерцах и 2 сутках работы он выдал 15HW, что намного меньше, чем у предшествующих моделей).

Чтобы проверить заявленное потребление (590 Вт, учитывая БП), мы провели испытания с применением 2 разных блоков питания. Сертификаты у них одинаковые, 80+, только у одного простой, а у второго с претензией, «платиновый». Разница между блоками впечатляет, но заветные 590 Вт получить не удалось в обоих случаях (правда, «крутой» БП выдал почти минимальную разбежность).

Производители асик-майнеров

На рынке ASIC-майнеров правят несколько корпораций, большинство из них расположены в Китае.

Bitmain

асики компании Bitmain
Bitmain Technology – компания работает с 2013 года и является самым известным изготовителем интегральных схем. Штаб-квартира находится в Пекине (Китай). Bitmain производит и реализует чипы, серверное оборудование, а также ряд облачных решений с использованием блокчейна и искусственного интеллекта. Но основное направление это вычислительные интегральные схемы. Асики от Bitmain составляют почти 75% мирового рынка.

Innosilicon

Asic-майнеры компании Innosilicon
Innosilicon производит в год более 30 миллионов асиков, у компании есть команды разработчиков в Китае и Северной Америке. Устройства этой марки стоят дешевле, чем Bitmain, при этом имеют хорошую производительность и гибкие настройки. Выпускаются модели под все популярные алгоритмы майнинга, а также блоки питания к ним. Большие производственные объемы и компетентная техподдержка делают продукцию этой фирмы довольно востребованной.

Baikal

асик-майнеры компании Baikal
Baikal – компания, зарегистрированная также в Китае и собравшая в штате инженеров со всего мира. Занимается исследованиями и разработками в области чипов и программного обеспечения с 2008 года, а начиная с 2013 выпускает асики под алгоритм SHA-256. В 2016 году была выпущена достаточно востребованная на сегодня модель Baikal mini X11 miner, показывающая хорошую стабильность работы и экономическую эффективность.

Bitfury

асик-майнеры от Bitfury
Компания Bitfury зарегистрирована в Великобритании, основана в 2011 году. Осуществляет разработки в области блокчейна, Bitcoin, искусственного интеллекта и сложных вычислений. Помимо производства асиков занимается поддержкой разного рода платформ в криптовалютной индустрии – платежных систем, аналитических площадок, образовательных сервисов.

Другие, менее известные производители – Canaan, Obelisk, Halong Mining, GMO miner, FusionSilicon и др. Регулярно на рынке появляются новые игроки.

Как посчитать окупаемость и доходность

Основные затраты при майнинге с помощью ASIC – конечно, на оборудование, которое может стоить тысячи долларов. Второй показатель – стоимость электроэнергии, особенно если вы живете в регионе с высокими тарифами за электричество. Выбирая устройство, необходимо рассчитывать, сколько оно будет потреблять в месяц, и какая сумма будет уходить из вашего бюджета на оплату счетов.

Можно вывести формулу:

M — W = P,

где М – доход, получаемый в результате майнинга, W – затраты на электричество и на обслуживание, Р – чистая прибыль.

Однако до того, как начать получать прибыль, необходимо отбить вложения в майнинговую установку. После этого момента каждый заработанный рубль уже пойдет в заработок.

Калькулятор для расчета доходности асиков

Чтобы не считать вручную, можно воспользоваться одним из доступных в интернете калькуляторов майнинга:

CryptoCompare. Один из самых простых в использовании калькуляторов. Однако у него есть минус – он не учитывает изменения сложности сети, а ведь они тоже довольно сильно влияют на прибыльность.

калькулятор для расчета доходности асиков от CryptoCompare
WhatToMine. Один из самых полезных инструментов для майнинга. На основе заполненных данных сайт рассчитывает и потребляемую мощность, и хешрейт, и наиболее прибыльные в вашем случае монеты. И даже подберет лучше биржи для торговли этими монетами.

калькулятор асик-майнеров от WhatToMine
CoinWarz. По сравнению с остальными этот калькулятор более сложный и функциональный, он позволяет даже ввести стоимость оборудования, чтобы рассчитать, за сколько оно окупится при текущем курсе валюты. Расчет ведется на основе анализа более чем 100 монет, что позволяет сделать оптимальный выбор.
калькулятор CoinWarz

Расчет доходности и окупаемости асиков

Например, расчет для популярного асик-майнера Antminer S17PRO в калькуляторе CoinWarz:

При стоимость электоэнергии $0,1 за кВт*ч и комиссии пула в 1 % доходность составит $1.12. Примерный срок окупаемости (ROI) асика Antminer S17PRO составит: Стоимость/$1.12 =1787 дней. Это приблизительный расчет, который не учитывает изменение сложности и награды майнерам, эксплуатационные расходы, другую стоимость покупки и т.д.

Самое большое влияние на доходность сейчас имеет стоимость электроэнергии. Чем она дешевле, тем быстрее возвратятся инвестиции и асики начнут генерировать чистую прибыль.

Выбираем алгоритм для майнинга

В этой статье мы дадим по три лучших Асика в 2021 на два основных алгоритма и еще три для майнинга менее популярных виртуальных валют. Всего их больше, но это самые популярные скрипты.

SHA-256. Это алгоритм по добыче биткоина (BTC), Bitcoin Classic (BCH) и других форков биткоина. По данным последних исследований, около 80% всех мощностей майнеров в мире тратятся именно на добычу биткоина. После халвинга весной 2020 добывать биткоин стало намного менее выгодно. На момент написания статьи это убыточное занятие, и выйти в плюс можно только на асиках последнего поколения. Однако биткоин остается криптовалютой номер один, и многие продолжают добывать его себе в убыток, рассчитывая, что курс скоро поднимется и затраты в итоге окупятся.
Ethash. На этом алгоритме работает вторая по капитализации криптовалюта — Ethereum, а также Ethereum Classic, EOS и ряд других монет, работающих на базе блокчейна Ethash. На сегодняшний день этот алгоритм является самым перспективным и чуть ли не единственным, на котором возможно зарабатывать нормальные деньги. Многие предпочитают добывать Эфир на видеокартах, но асики тоже подходят для этой цели.
Scrypt. Простое и понятное название для алгоритма. На нем можно майнить Litecoin и несколько малопопулярных альткоинов, таких как Verge и DigByte. В среднем сейчас майнить на Scrypt выгоднее, чем на SHA-256, но не так выгодно, как на Ethash.
X11. Четвертый алгоритм в нашей подборке. Не пользуется популярность и не приносит большой доход на самом деле. Это вариант для тех, кто верит в криптовалюту Dash и хочет добывать именно ее.

Есть еще другие алгоритмы. Стоит обратить внимание на молодые альткоины. В моменте их майнинг редко приносит доход, но иногда добыча окупается в десятки и сотни раз, когда курс валюты резко растет.

Перспективы использования асиков в будущем

ASIC-майнинг сегодня достаточно спорный вопрос, вызывающий массу разногласий. Часть сообщества выступает против них, указывая на слишком большую степень контроля биткоин-сети и вред для принципов децентрализации. Корпорации-производители, такие как Bitmain, оказывают огромное влияние на индустрию.

Другие же, напротив, поддерживают внедрение асиков, считая, что такой интерес к Биткоину и вообще к криптовалюте говорит о вере в будущее криптографических сетей (это мнение пресс-секретаря Bitmain Нишанта Шарма).

С точки зрения пользователей майнинг давно вырос из пары десятков энтузиастов, добывающих криптовалюту на процессорах, и стал полномасштабным предприятием промышленного уровня. Теперь это уже нельзя назвать легкими деньгами. Криптовалюты привлекают все больше майнеров по мере того, как разные компании внедряют их в оборот.

Теоретически, любой человек все еще может заняться майнингом – но для этого придется хорошо потрудиться – вложиться в оборудование, обустроить помещение и охлаждение и т.д. Без крупных первоначальных вложений получать прибыль невозможно.

Однако есть мнение, что ситуация с ASIC майнингом улучшится. Развитие программного обеспечения не стоит на месте, а сами устройства становятся все более экономичными по мере внедрения новых технологий. Это позитивный сценарий развития для тех, кто хочет просто майнить дома для себя.

Где лучше покупать ASICи

Приобрести ASIC-майнер может абсолютно каждый. Это доступный товар для современного компьютерного пользователя. Данная покупка не создаст вам сложностей больше, нежели выбор смартфона. Широкий ассортимент моделей с различными характеристиками от многочисленных производителей представлен в тематических магазинах для майнинга. Купить данное оборудование можно также на сайтах производителей. Существует огромное количество интернет-магазинов, где можно приобрести асики.

Во время поиска ASIC-майнеров вы можете увидеть разные цены на одну и ту же модель. Как правило, на сайтах производителей стоимость значительно ниже. На других веб-ресурсах оборудование чаще всего представлено по более высокой цене. В основном разница в цене зависит от того, насколько быстро вы получите свою покупку. Если вы сделали заказ устройства у производителя, то ждать товар вам придется определенное время, поскольку посылка с ASIC будет идти несколько дней или недель из другой страны. В локальных интернет-магазинах устройства находятся, как правило, на складах и доставка осуществится в кратчайшие сроки, но и цена за покупку будет выше.

На стоимость асиков также влияют особенности провоза оборудования через границу. Таможенники могут не пропустить груз из-за квалификации техники как устройств для шифрования данных. Поэтому оборудование нередко завозят в разобранном виде и собирают на месте. Такие трудозатраты требуют дополнительных материальных вложений, что сильно может повлиять на цену асиков в магазине.

Нередко б/у ASIC-майнеры можно встретить на различных досках-объявлениях в интернете. Но покупать такое оборудование не стоит. Поскольку чаще всего на продажу выставляют устаревшие модели устройств, и ожидаемой прибыли они вам не принесут.

Преимущества и недостатки

Плюсы

При высокой сложности сети только асики могут обеспечить достойный заработок.
По сравнению с фермами из видеокарт, ASIC потребляет меньше электроэнергии.
Асик-майнер занимает меньше места, чем GPU-ферма.
Устройство легче установить и настроить, просто следуя инструкции.

Минусы

Высокая стоимость.
Перепродать устаревшее или ненужное устройство практически невозможно.
Один прибор позволяет добывать монеты только одного алгоритма.
Большое количество используемых ASIC и майнинг на них промышленных масштабах приносят вред децентрализации сети.
«Устаревание».

Вопросы и ответы

Что такое ASIC майнер?
Это интегральная схема, созданная для решения определенных задач. В данном конкретном случае – для проведения сложных вычислений, ведущих к подтверждению транзакций и получению вознаграждения.

Какие есть разновидности асиков?
Промышленные, домашние и компактные. Они различаются между собой скоростью проведения вычислений (хешрейтом), потреблением электричества, габаритами, стоимостью.

Как выбрать асик?
Для начала нужно оценить свои финансовые возможности, затем рассмотреть все модели из подходящей ценовой категории и рассчитать их окупаемость и доходность. На основе этого делать выбор.

Как посчитать доходность?
Можно и вручную, но есть специальные калькуляторы майнинга. Они позволяют ввести исходные данные, а остальное подставляют самостоятельно (сложность сети, текущие курсы валют). На основе этого выдают предварительные значения прибыльности.

Сколько стоит ASIC?
В зависимости от характеристик устройство может стоить от нескольких десятков до нескольких тысяч долларов.

Есть ли смысл начинать заниматься майнингом в 2020 году?
В целом смысл есть, но нужно продумать и просчитать всю стратегию, чтобы не остаться в минусе.

Где продать намайненные монеты?
На биржах, криптовалютных обменниках, p2p-платформах. Хеджировать можно на фьючерсных биржах.

Стартуем

Первое включение пятой модели отличается от аналогичного процесса на более ранних майнерах. По ряду причин здесь в стоковый роутер не зашит IP, необходимый для подключения. Одной из таких причин является использование ВВВ. Одним словом, начать придется с поиска устройства в сети. Сделать это можно несколькими способами (например, воспользовавшись FoundYourMiner).
Итак, включаем ASIC, ждем, когда закончится инициализация, о чем сигнализируют 2 загоревшиеся светодиода и запускаем поисковую программу.

От вас потребуется ввести адрес вашей подсети и кликнуть на «старт». Система выдаст все доступные майнеры сегмента, среди которых вы найдете адрес доступа к своему устройству. Дальше связываетесь по полученному IP со своим агрегатом (это можно сделать через какой угодно браузер). Для этого вбиваете адрес в адресную строку. Потом вводите логин и пароль для доступа к интерфейсу.

В Кыргызстане майнеров предлагают обложить подоходным налогом

Минэкономики выступило с инициативой внедрить в Кыргызстане налогообложение майнинга криптовалюты. В частности, предлагается установить налог в 15% от размера затрат на электроэнергию. Таким образом, по заверению авторов законопроекта, доходы государственного бюджета за год будут увеличены на 346. 8 млн сомов, или на $4.9 млн. Соответствующий законопроект с 28 августа вынесен на общественное обсуждение.

«Суть майнинга криптовалюты заключается в том, что множество не соединенных между собой компьютеров через специальную программу решают математические вычислительные задачи, необходимые для функционирования блокчейна сети биткоин. В качестве награды за проделанную работу майнеры получают криптовалюту. Таким образом, результатом данной деятельности является создание нового актива, что, согласно Налоговому кодексу, приводит к возникновению дохода у лиц, которые создают данный актив», — говорится в справке-обосновании.

Особенностью майнинга криптовалют является невозможность контроля возникновения дохода. В связи с чем Минэконом предлагает обложить налогом электроэнергию, которую майнеры расходуют для работы в сети.

В Кыргызстане на сегодняшний день функционирует около 80 тысячи технических устройств, которые позволяют заниматься майнингом криптовалюты.

По предварительным расчетам экономического ведомства, при загрузке 80 тысяч устройств ASIC-майнера S9i 24 часа доход составит $436 тысяч в день или майнит 45.344 биткоинов. В данном случае, доход от добычи криптовалюты за 30 дней составляет $13.08 млн. Для получения такого дохода необходимо потребить электроэнергию в размере 91.2 мВт при тарифе 2.5 сома за 1 кВт затраты на потребляемую энергию составляют 228 млн сомов.

«Установление налога со ставкой 15% от размера затрат на электроэнергию с учетом приведенных расчетов позволит увеличить государственный бюджет в год на 346.8 млн сомов», — поясняют авторы документа.

Отмечается, что данная налоговая нагрузка примерно соответствует 2% НсП + 2% НДС + 0.2% налог на прибыль.

Тэги: майнинг криптовалюта налоги электроэнергия Кыргызстан госбюджет экономика

Вывоз ASIC из России | MiningClub.info

Странный человек шел ночью в приднестровских плавнях. Он был огромен и бесформенно толст. На нем плотно сидел брезентовый балахон с поднятым капюшоном.

Мимо камышовых делянок, под раскоряченными фруктовыми деревьями странный человек двигался на цыпочках, как в спальне. Иногда он останавливался и вздыхал. Тогда внутри балахона слышалось бряканье, какое издают сталкивающиеся друг с другом металлические предметы. И каждый раз после этого в воздухе повисал тонкий, чрезвычайно деликатный звон. Один раз странный человек зацепил-ся за мокрый корень и упал на живот. Тут раздался такой громкий звук, будто свалился на паркет рыцарский доспех. И долго еще странный человек не вставал с земли, всматриваясь в темноту.

Шумела мартовская ночь. С деревьев сыпались и шлепались оземь полновесные аптекарские капли.

— Проклятое блюдо! — прошептал человек.

Он поднялся и до самого Днестра дошел без приключений. Человек приподнял полы, сполз с берега и, теряя равновесие на раскисшем льду, побежал в Румынию.

Великий комбинатор готовился всю зиму. Он покупал североамериканские доллары с портретами президентов в белых буклях, золотые часы,портсигары, обручальные кольца, бриллианты и другие драгоценные штуки.

Сейчас он нес на себе семнадцать массивных портсигаров с монограммами, орлами и гравированными надписями:

«Директору Русско-Карпатского банка и благодетелю Евсею Рудольфовичу Полуфабриканту в день его серебряной свадьбы от признательных сослуживцев»,

«Тайному советнику М. И. Святотацкому по окончании сенаторской ревизии от чинов Черноморского градоначальства».

Но тяжелее всех был портсигар с посвящением: «Г-ну приставу Алексеевского участка от благодарных евреев купеческого звания». Под надписью помещалось пылающее эмалевое сердце, пробитое стрелой, что, конечно, должно было символизировать любовь евреев купеческого звания к господину приставу.

По карманам были рассованы бубличные связки обручальных колец, перстней и браслеток. На спине в три ряда висели на крепких веревочках двадцать пар золотых часов. Некоторые из них раздражающе тикали, и Бендеру казалось, что у него по спине ползают насекомые. Среди них были и дарственные экземпляры, о чем свидетельствовала надпись на крышке: «Любимому сыну Сереженьке Кастраки в день сдачи экзамена на аттестат зрелости». Над словом «зрелости» булавкой было выцарапано слово «половой». Сделано это было, по-видимому, приятелями молодого Кастраки, такими же двоечниками, как и он сам. Остап долго не хотел покупать эти неприличные часы, но в конце концов приобрел, так как твердо решил вложить в драгоценности весь миллион.

Вообще зима прошла в больших трудах. Бриллиантов великий комбинатор достал только на четыреста тысяч; валюты, в том числе каких-то сомнительных польских и балканских денег, удалось достать только на пятьдесят тысяч. На остальную сумму пришлось покупать тяжестей. Особенно трудно было передвигаться с золотым блюдом на животе. Блюдо было большое и овальное, как щит африканского вождя, и весило двадцать фунтов. Мощная выя командора сгибалась под тяжестью архиерейского наперсного креста с надписью «Во имя отца и сына и св. духа», который был приобретен у бывшего иподиакона кафедрального собора гражданина Самообложенского. Поверх креста на замечательной ленте висел орден Золотого Руна — литой барашек.

Орден этот Остап выторговал у диковинного старика, который, может быть, был даже великим князем, а может, и камердинером великого князя. Старик непомерно дорожился, указывая на то, что такой орден есть только у нескольких человек в мире, да и то большей частью коронованных особ.

— Золотое руно, — бормотал старик, — дается за высшую доблесть!

— А у меня как раз высшая, — отвечал Остап, — к тому же я покупаю барашка лишь постольку, поскольку это золотой лом.

Но командор кривил душой. Орден ему сразу понравился, и он решил оставить его у себя навсегда в качестве ордена Золотого Теленка.

Подгоняемый страхом и ожиданием гремящего винтовочного выстрела, Бендер добежал до середины реки и остановился. Давило золото — блюдо, крест, браслетки . Спина чесалась под развешанными на ней часами. Полы балахона намокли и весили несколько пудов. Остап со стоном сорвал его, бросил на лед и устремился дальше. Теперь обнаружилась шуба, великая, почти необыкновенная шуба, едва ли не самое ценное в туалете Остапа. Он строил ее четыре месяца, строил, как дом, изготовлял чертежи, свозил материалы. Шуба была двойная — подбита уникальными чернобурыми лисами, а крыта неподдельным котиком. Воротник был шит из соболей. Удивительная это была шуба! Супершуба с шиншилловыми карманами, которые были набиты медалями за спасение утопающих, нательными крестиками и золотыми мостами, последним достижением зубоврачебной техники. На голове великого комбинатора возвышалась шапка — н е шапка, а бобровая тиара.

Весь этот чудесный груз должен был обеспечить командору легкую, безалаберную жизнь на берегу теплого океана, в воображаемом городе детства, среди балконных пальм и фикусов Рио-де-Жанейро.

В три часа ночи строптивый потомок янычаров ступил на чужой заграничный берег. Тут тоже было тихо, темно, здесь тоже была весна, и с веток рвались капли. Великий комбинатор рассмеялся.

— Теперь несколько формальностей с отзывчивыми румынскими боярами,и путь свободен. Я думаю, что две-три медали за спасение утопающих скрасят их серую пограничную жизнь.

Он обернулся к советской стороне и, протянув в тающую мглу толстую котиковую руку, промолвил:

— Все надо делать по форме. Форма номер пять — прощание с родиной. Ну,что ж, адье великая страна!Я не люблю быть первым учеником и получать отметки за внимание, прилежание и поведение. Я частное лицо и не обязан интересоваться силосными ямами, траншеями и башнями. Меня как-то мало интересует проблема социалистической переделки человека в ангела и вкладчика сберкассы. Наоборот. Интересуют меня наболевшие вопросы бережного отношения к личности одиноких миллионеров…

Тут прощание с отечеством по форме № 5 было прервано появлением нескольких вооруженных фигур, в которых Бендер признал румынских пограничников. Великий комбинатор с достоинством поклонился и внятно произнес специально заученную фразу:

— Траяску Романиа Маре! Он ласково заглянул в лица пограничников, едва видные в полутьме. Ему показалось, что пограничники улыбаются.

— Да здравствует великая Румыния! — повторил Остап по-русски. — Я старый профессор, бежавший из полуподвалов московской чека ! Ей-богу, еле вырвался! Приветствую в вашем лице…

Один из пограничников приблизился к Остапу вплотную и молча снял с него меховую тиару. Остап потянулся за своим головным убором, но пограничник так же молча отпихнул его руку назад.

— Но! — сказал командор добродушно. — Но, но! Без рук! Я на вас буду жаловаться в Сфатул-Церий, в Большой Хурулдан!

В это время другой представитель цивилизациипроворно, с ловкостью опытного любовника, стал расстегивать на Остапе его великую, почти невероятную сверхшубу. Командор рванулся. При этом движении откуда-то из кармана вылетел и покатился по земле большой дамский браслет.

— Бранзуретка ! — взвизгнул погранофицер в коротком пальто с собачьим воротником и большими металлическими пуговицами на выпуклом заду.

— Бранзуретка ! — закричали остальные, бросаясь на Остапа. Запутавшись в шубе, великий комбинатор упал и тут же почувствовал, что у него из штанов вытаскивают драгоценное блюдо. Когда он поднялся, то увидел, что офицер с бесчеловечной улыбкой взвешивает блюдо на руках. Остап вцепился в свою собственность и вырвал ее из рук офицера, после чего сейчас же получил ослепляющий удар в лицо. События разворачивались с военной быстротой. Великому комбинатору мешала шуба, и он некоторое время бился с врагами на коленях, меча в них медалями за спасение утопающих. Потом он почувствовал вдруг неизъяснимое облегчение, позволившее ему нанести противнику ряд сокрушительных ударов. Оказалось, что облегчение было вызвано тем, что с него успели содрать стотысячную шубу.

— Ах, такое отношение! — пронзительно запел Остап, дико озираясь. Был момент, когда он стоял, прислонившись к дереву, и обрушивал сверкающее блюдо на головы нападающих. Был момент, когда у него с шеи рвали орден Золотого Руна, и командор по-лошадиному мотал головой. Был также момент, когда он, высоко подняв архиерейский крест с надписью «Во имя отца и сына и святаго духа», истерически выкрикивал:

— Эксплуататоры трудового народа! Пауки! Приспешники капитала! Гады! При этом изо рта у него бежали розовые слюни. Остап боролся за свой миллион, как гладиатор. Он сбрасывал с себя врагов и подымался с земли, глядя вперед помраченным взором.

Он опомнился на льду, с расквашенной мордой, с одним сапогом на ноге, без шубы, без портсигаров, украшенных надписями, без коллекции часов, без блюда, без валюты, без креста и брильянтов, без миллиона. На высоком берегу стоял офицер с собачьим воротником и смотрел вниз, на Остапа.

— Сигуранца проклятая! — закричал Остап, поднимая босую ногу. — Паразиты! Офицер медленно вытащил пистолет и оттянул назад ствол. Великий комбинатор понял, что интервью окончилось. Сгибаясь, он заковылял назад, к советскому берегу.

Белый папиросный туман поднимался от реки. Разжав руку, Бендер увидел на ладони плоскую медную пуговицу, завиток чьих-то твердых черных волос и чудом сохранившийся в битве орден Золотого Руна. Великий комбинатор тупо посмотрел на трофеи и остатки своего богатства и продолжал двигаться дальше, скользя в ледяных ямках и кривясь от боли.

Долгий и сильный пушечной полноты удар вызвал колебание ледяной поверхности. Напропалую дул теплый ветер. Бендер посмотрел под ноги и увидел на льду большую зеленую трещину. Ледяное плато, на котором он находился, качнулось и сталолезть под воду.

— Лед тронулся! — в ужасе закричал великий комбинатор. — Лед тронулся, господа присяжные заседатели!

Он запрыгал по раздвигающимся льдинам, изо всех сил торопясь в страну, с которой так высокомерно прощался час тому назад. Туман поднимался важно и медлительно, открывая голую плавню.

Через десять минут на советский берег вышел странный человек без шапки и в одном сапоге. Ни к кому не обращаясь, он громко сказал:

— Не надо оваций! Графа Монте-Кристо из меня не вышло. Придется переквалифицироваться в дворники!

Граница на Перекопе: Сало в лифчиках, колбаски в трусах — Статьи — Общество

В новогодние дни каждый второй украинец, пересекающий границу Крыма — реально Дед Мороз. Во всяком случае, мешки тащат куда круче, чем у сказочного пенсионера. Под бой курантов крымская таможня подбила цифры по харчам, конфискованным у небратских гостей. Вроде бы действует украинская блокада и строги российские запреты. Нет железнодорожного движения и давно остановлен поток грузовых фур. Но шановные громадане пакуют сумки и продолжают тащить через кордон немыслимое количество продовольствия.

Сало в лифчиках и кольца колбасы в женских рейтузах — на подобную мелочь наши пограничники внимания давно не обращают. Процедура конфискации в таком случае слишком похожа на расчененку. Потому зачастую машут рукой: «Ладно, идите», и успокаивают дежурных овчарок, реагирующих на характерный чесночный запах.

Однако есть принципиальные вещи. Речь о ситуации, когда здоровенные клетчатые сумки из китайской кленки буквально рвутся от пластов свежего подчеревка, свиной вырезки, уток и прочих гусей. Увы, приходится отправлять мясных ходоков обратно. Или другой практически повседневный пример. Ну, сколько раз говорили, что нельзя провозить на полуостров подкарантинные товары растительного происхождения. На постмайданной Украине нет никакого фитосанитарного контроля. Плюс немыслимо дорогими стали тамошние ядохимикаты. Как итог, растения, плоды и овощи тотально заражены. Крым отчаянно отбивается от этой опасности.

Данные для пересечения границы / въезда | Бюро статистики транспорта

Бюро транспортной статистики (BTS) Данные о пересечении границ предоставляют сводную статистику по прибывающим пересечениям на границе США-Канада и США-Мексика на уровне порта. Данные доступны для грузовиков, поездов, контейнеров, автобусов, личных транспортных средств, пассажиров и пешеходов. Данные о пересечении границы собираются в портах въезда Службой таможенного и пограничного контроля США (CBP). Данные отражают количество транспортных средств, контейнеров, пассажиров или пешеходов, въезжающих в Соединенные Штаты.CBP не собирает сопоставимые данные о выездных пересечениях. Поэтому пользователи, которым нужны данные об исходящих счетах, могут захотеть просмотреть данные от отдельных операторов мостов, правительств приграничных штатов или правительств Мексики и Канады.

Другие источники данных о пересечении границ

Комиссия по мосту Ниагарского водопада (Льюистон, Рейнбоу, мосты Водоворота)
Мост Мира (Буффало, Нью-Йорк — Форт Эри, Онтарио)
Мичиганский и Нью-Йоркский мосты: Sault Ste.Мари, Блю Уотер, Тысяча островов, Seaway International
Совет Правительств Whatcom — (Блейн, Линден и Сума, Вашингтон и Суррей, Олдергроув и Хантингтон, Британская Колумбия: Арка мира, Тихоокеанское шоссе, Линден-Олдергроув, пограничные переходы Сумас-Хантингтон)
Калифорния: Система измерения эффективности Caltrans и Информационный центр SANDAG Transportation Forecast
Техасский центр приграничного экономического развития и развития предпринимательства и Портал открытых данных TxDOT
U. S. Таможенно-пограничная охрана: определение порта въезда

Источники данных о времени ожидания границы

Примечание: CBP отделила порт въезда Ислета от порта въезда Эль-Пасо, начиная с 1 марта 2020 г.

Отбор грузовых автомобилей через границу из США в Канаду

Количество грузовиков, пересекающих границу США и Канады, достигло самого высокого уровня с конца марта, свидетельствуют данные Канадского агентства пограничных служб (CBSA).

Около 86 000 дальнобойщиков въехали в Канаду из США.S. в течение недели, закончившейся 31 мая. Это представляет собой снижение почти на 22% по сравнению с прошлым годом, сообщило CBSA поздно в среду, 3 июня.

Объемы грузоперевозок в США на

выросли после выходных, посвященных Дню поминовения. (Видео: FreightWaves)

Последние данные предлагают еще один положительный сигнал для трансграничных грузоперевозок, поскольку они постепенно восстанавливаются после замедления роста COVID-19. Это также согласуется с увеличением объемов грузовых перевозок в США и Канаде.

Несмотря на всплеск трансграничных грузовых перевозок, масштабы пандемии остаются огромными.Согласно отчету Статистического управления Канады, опубликованному 4 июня, в апреле товарная торговля между США и Канадой снизилась более чем на 35%, или на 23,4 млрд канадских долларов. Большая часть этого падения пришлась на автомобилестроение и энергетику.

Согласно индексам объема исходящих тендеров для обеих стран (OTVI.CAN и OTVI.USA) на платформе SONAR FreightWaves, объемы грузоперевозок в США и Канаде восстановились с мартовских минимумов.

Возобновление производства автомобилей в США и Канаде, вероятно, способствует увеличению объемов международных грузоперевозок.Индекс объема исходящих тендеров для Канады (OTVI.CAN) на платформе SONAR FreightWaves опустился 3 июня чуть ниже максимума 2020 года, что является лучшим уровнем с 19 марта.

Но, как отметило Статистическое управление Канады, «возврата к уровням производства до COVID-19 в ближайшем будущем не ожидается».

Канадские грузовые перевозки требуют дополнительной помощи

Но даже когда объемы грузовых перевозок восстановятся, состояние автотранспортной отрасли остается опасным. Перевозчики продолжают использовать высокий процент пустых миль — когда грузовики движутся без груза, чтобы получить свой следующий груз.

Ранее на этой неделе президент Канадского грузового альянса Стив Ласковски потребовал от канадских законодателей дополнительной государственной помощи.

Канадские автотранспортные компании стремятся облегчить доступ к канадской программе экстренной выплаты заработной платы. Многие операторы не имеют права участвовать в программе, потому что их потеря доходов еще не упала ниже 30% порога.

Субсидия на заработную плату, аналогичная Программе защиты зарплаты в США, покрывает до 75% заработной платы.

Щелкните, чтобы увидеть больше статей Нейта Табака о FreightWaves.

Мы помогли Haglöfs улучшить денежные потоки и логистику, предоставив интеллектуальные и инновационные складские услуги.

Отношения между Greencarrier Freight Services и Haglöfs начались более десяти лет назад. Все началось с плодотворной беседы и закончилось долгими отношениями, которые с годами только укреплялись. Основываясь на общих ценностях и заинтересованности, Greencarrier Freight Services помогла Haglöfs решить две основные проблемы. Результат? Повышенная ликвидность и устойчивая логистика.

Один из крупнейших мировых поставщиков уличного оборудования

Более века назад Виктор Хаглёф разработал рюкзак для местных рабочих в небольшом шведском городке Торсанг. Создание этого прочного и практичного рюкзака положило бы начало тому, что сейчас стало одним из крупнейших в мире производителей верхней одежды, обуви и оборудования. Бренд Haglöfs в настоящее время продается в Скандинавском регионе, Европе и Азии, а с 2010 года принадлежит корпорации ASICS.

Связанные активы из-за регулярных операций с товарами через границу

Когда Greencarrier Freight Services и Haglöfs впервые встретились, речь шла об обсуждении возможностей. Haglöfs переживает невероятное развитие и стремительный рост.

Haglöfs собирал товары от множества поставщиков по всей Азии. Товары регулярно отправлялись морем на склад Haglöfs в Швеции. На складе товары были собраны и упакованы в соответствии с требованиями покупателей и доставлены в магазины по всей Швеции и остальной Европе.

Однако, когда товары прибыли в морской порт в Швеции, Haglöfs должен был заплатить таможенные пошлины и НДС (налог на добавленную стоимость), как и все импортеры. Ставки таможенных пошлин варьировались от нуля до 16 процентов, а НДС — до 25 процентов.

Из-за регулярных операций с товарами через границу это означало, что у Haglöfs было связано много своих активов.

Длительные сроки поставки на китайский рынок

Примерно в то же время потребительский спрос на продукцию Haglöfs на азиатском рынке начал действительно расти.Вскоре они увидели резкий рост заказов от азиатских покупателей.

На этом этапе Haglöfs все еще собирал товары у поставщиков в Азии, отправлял товары в Швецию, собирал и упаковывал их — только для того, чтобы перевезти их обратно в Азию для доставки в азиатские магазины.

Это привело к длительным срокам поставки на китайский рынок и ненужным транспортным расходам, не говоря уже о негативном воздействии на окружающую среду.

Итак, перед Хаглёфом стояла еще одна проблема.

Таможенный склад для повышения ликвидности

Чтобы помочь Haglöfs справиться со связанными активами, мы представили совершенно новую на тот момент концепцию: таможенный склад. Фактически, мы были одними из первых экспедиторов, которые предложили решение для таможенного склада.

Благодаря нашему решению для таможенного склада Haglöfs может отсрочить уплату таможенных пошлин и НДС. Вместо того, чтобы оплачивать эти расходы во время импорта, Haglöfs могла транспортировать свои товары прямо на свой склад в Швеции.Затем товары хранились до тех пор, пока не пришло время доставки в магазины — только после этого они были допущены к импорту.

Это значительно улучшило ликвидность Haglöfs и оказало положительное влияние на денежный поток. Greencarrier Freight Services также начала заботиться о морских перевозках между Китаем и Швецией, а также о некоторых из немногих грузовых авиаперевозок Haglöfs, чтобы обеспечить бесперебойную и эффективную работу грузовых потоков и администрирования.

«С решением для таможенного склада Greencarrier Freight Services наши расходы значительно снизились, а ликвидность значительно повысилась.Для нас важно иметь партнера, который может предоставить необходимые нам транспортные и логистические решения для обеспечения поставок товаров по конкурентоспособной цене », — говорит Андерс Холм, менеджер по логистике и планированию Haglöfs.

Новый склад в Гонконге для сокращения сроков поставки, транспортных расходов и воздействия на окружающую среду

Чтобы решить проблему с неустойчивыми поставками товаров на азиатский рынок, Haglöfs хотел открыть новый склад в Гонконге и попросил нас о помощи.

С помощью этого решения поставщики Haglöfs в Азии смогли оставить свои товары на складе в Гонконге. Оттуда товар был собран, упакован и доставлен прямо в азиатские магазины.

Это значительно сократило время доставки на азиатский рынок. Отсутствие необходимости доставлять товары туда и обратно между Азией и Швецией также способствовало более рентабельному и устойчивому логистическому потоку.

«Открытие нового склада в Гонконге обеспечило устойчивое решение с более короткими сроками выполнения заказа.Сегодня мы используем решения Greencarrier Freight Services для морских, воздушных и автомобильных перевозок. Более того, они продолжают разрабатывать новые экологически безопасные альтернативы транспорта », — говорит Андерс Холм, менеджер по логистике и планированию Haglöfs.

Отношения, основанные на общих ценностях и вовлеченности

В Greencarrier Freight Services мы очень рады, что Haglöfs стал нашим клиентом.

Haglöfs — это ответственный бренд, который, как и мы, ставит устойчивость во главу угла своей деятельности.

Они приняли стратегическое решение интегрировать вопросы устойчивого развития в развитие своего бизнеса, и их усилия нацелены на всю цепочку поставок.

«Устойчивое развитие является частью ДНК Haglöf, и мы постоянно работаем над минимизацией нашего воздействия на окружающую среду. Снижение воздействия транспорта на окружающую среду является частью нашей цели в области устойчивого развития. Поэтому использование экспедитора, такого как Greencarrier Freight Services, ставит экологичность во главу угла », — говорит Андерс Холм, менеджер по логистике и планированию Haglöfs.

Наши давние отношения с Haglöfs также основаны на разделении тех же ценностей и ответственности за мир, в котором мы живем. В 2015 году Haglöfs подарил большое количество спальных мешков, одежды и обуви жертвам землетрясения в Непале. Greencarrier Freight Services решила спонсировать свои перевозки из Швеции в Непал, чтобы поддержать Haglöfs в их усилиях по оказанию помощи другим.

Подводя итог: для такого клиента, как Haglöfs, мы просто готовы пройти лишнюю милю.То, что началось как разговор о возможностях, превратилось в длительные отношения, которые мы с нетерпением ждем, чтобы и дальше поддерживать и развивать вместе.

«Greencarrier Freight Services — отличная организация со знающими сотрудниками, которые действительно хорошо о нас заботятся. Мы с нетерпением ждем новых возможностей для улучшения и упрощения наших повседневных операций », — говорит Андерс Холм, менеджер по логистике и планированию Haglöfs.

Greencarrier Freight Services ежедневно предоставляет более 15 000 клиентов устойчивые логистические решения . Посетите наш веб-сайт, чтобы узнать больше.

Маршрутизация и управление трафиком в Интернете

Интернет-маршрутизация

сегодня осуществляется с помощью протокола маршрутизации, известного как BGP (протокол пограничного шлюза). Отдельные сети в Интернете представлены как автономные системы (AS). Автономная система имеет глобальный уникальный номер автономной системы (ASN), который назначается региональным интернет-реестром (RIR), который также занимается распределением IP-адресов по сетям.Каждая отдельная автономная система устанавливает сеансы пиринга BGP с другими автономными системами для обмена маршрутной информацией. Пиринговый сеанс BGP — это сеанс TCP, установленный между двумя маршрутизаторами, каждый из которых находится в определенной автономной системе. Этот одноранговый сеанс BGP проходит по каналу связи, например по интерфейсу 10Gigabit Ethernet между этими маршрутизаторами. Информация о маршрутизации содержит префикс IP-адреса и маску подсети. Это переводит, какие IP-адреса связаны с номером автономной системы (источником AS).Информация о маршрутизации распространяется по этим автономным системам на основе политик, определяемых отдельными сетями.

Здесь все становится немного интереснее, потому что различные факторы влияют на то, как маршрутизация обрабатывается в Интернете. Сегодня существует два основных типа отношений между автономными системами: транзит и пиринг.

Transit — это место, где автономная система будет платить восходящей сети (известной как транзитный провайдер) за возможность пересылать трафик им, которые будут пересылать этот трафик дальше.Он также предусматривает, что приобретение автономной системы (которое является клиентом в этих отношениях), будет распространять информацию о маршруте на соседние объекты. Транзит включает в себя получение прямого подключения от сети клиента к сети провайдера транзита вверх по течению. Эти типы соединений могут представлять собой несколько каналов 10Gigabit Ethernet между маршрутизаторами друг друга. Ценообразование за транзит основано на использовании сети в определенном доминирующем направлении при биллинге 95-го процентиля. Транзитный провайдер будет смотреть на месячную загрузку, и в доминирующем направлении трафика они будут выставлять счет на 95-м процентиле использования.Единица, используемая при выставлении счетов, измеряется в битах в секунду (бит / с) и указывается в цене за Мбит / с (например, 2 доллара США за Мбит / с).

Пиринг — это когда автономная система подключается к другой автономной системе и соглашается обмениваться трафиком друг с другом (и информацией о маршрутизации) своих собственных сетей и любых клиентов (транзитных клиентов), которые у них есть. При пиринге существует два метода формирования соединения. В первом случае устанавливается прямое соединение между отдельными сетевыми маршрутизаторами с несколькими каналами 10Gigabit Ethernet или 100Gigabit Ethernet.Такой вид подключения известен как «частный пиринг» или PNI (соединение частных сетей). Такой тип соединения обеспечивает обеим сторонам четкое представление об использовании интерфейса для трафика в обоих направлениях (входящем и исходящем). Другая форма пиринга, которая устанавливается, — это коммутаторы Internet Exchange или IX. С помощью Internet Exchange несколько сетей получат прямое соединение с набором коммутаторов Ethernet. Отдельные сети могут устанавливать сеансы BGP через этот обмен с другими участниками.Преимущество Internet Exchange заключается в том, что он позволяет нескольким сетям подключаться к общему местоположению и использовать его для подключения «один ко многим». Обратной стороной является то, что любая данная сеть не имеет возможности видеть использование сети другими участниками.

Большинство сетей развернут свое сетевое оборудование (маршрутизаторы, транспортное оборудование с плотным волновым мультиплексированием (DWDM)) в средствах совместного размещения, где сети будут устанавливать прямое соединение друг с другом.Это может быть через коммутаторы Internet Exchange (которые также можно найти в этих центрах размещения) или прямые соединения, которые представляют собой оптоволоконные кабели, проложенные между отдельными комплектами / стойками, где расположено сетевое оборудование.

Сети

определят свою политику маршрутизации, чтобы предпочесть маршрутизацию в другие сети на основе множества элементов. Процесс выбора наилучшего пути BGP в операционной системе маршрутизатора определяет, как маршрутизатор будет предпочитать один путь BGP другому.Сетевые операторы напишут свою политику, чтобы повлиять на процесс принятия решения о наилучшем пути BGP, основываясь на таких факторах, как стоимость доставки трафика в сеть назначения в дополнение к производительности.

Типичная политика маршрутизации в большинстве сетей диктует, что внутренние (собственные) маршруты и маршруты, полученные от их собственных клиентов, должны быть предпочтительнее всех других путей. После этого большинство сетей предпочтут одноранговые маршруты, поскольку пиринг обычно бесплатный и часто может обеспечить более короткий / оптимальный путь для достижения пункта назначения.Наконец, наименее предпочтительный маршрут к пункту назначения — это платный транзит. Когда дело доходит до транзитных путей, как стоимость, так и производительность обычно являются факторами, определяющими, как добраться до сети назначения.

Сами политики маршрутизации определяются на маршрутизаторах на простом текстовом языке политик, который является специфическим для операционной системы маршрутизатора. Они содержат два типа функций: сопоставление на одном или нескольких маршрутах и действие для этого сопоставления. Сопоставление может включать в себя список фактических префиксов IP и длин подсетей, источников ASN, путей AS или других типов атрибутов BGP (сообщества, следующий переход и т. Д.).Действия могут включать сброс атрибутов BGP, таких как local-preference, Multi-Exit-Discriminators (MED) и различных других значений (community, Origin и т. Д.). Ниже приведен упрощенный пример политики маршрутизации по маршрутам, полученным от транзитного провайдера. В нем есть несколько условий, позволяющих оператору сопоставить определенные интернет-маршруты, чтобы установить другое значение локальных предпочтений, чтобы контролировать, какой трафик должен пересылаться через этого провайдера. Существуют дополнительные действия для установки других атрибутов BGP, связанных с классификацией маршрутов, чтобы их можно было легко идентифицировать и использовать для других маршрутизаторов в сети.

Операторы сети

настроят свою политику маршрутизации, чтобы определить, как отправлять трафик и как получать трафик через смежные автономные системы. Эта практика широко известна как разработка трафика BGP. Внесение изменений в исходящий трафик, безусловно, проще всего реализовать, поскольку оно включает в себя определение конкретных маршрутов, которые вы хотите направить, и увеличение предпочтения маршрутизации для выхода через определенную смежность. Операторы должны позаботиться о том, чтобы изучить определенные вещи до и после любого изменения политики, чтобы понять влияние своих действий.

Инжиниринг входящего трафика

немного сложнее, так как он требует от оператора сети изменять объявления информации о маршрутизации, покидающие вашу сеть, чтобы влиять на то, как другие автономные системы в Интернете предпочитают направлять к вам. В то время как влиять на сети, непосредственно примыкающие к вам, довольно тривиально, влиять на сети, выходящие за рамки непосредственно подключенных, может быть непросто. Этот метод требует использования функций, которые транзитный провайдер может предоставить через BGP. В протоколе BGP есть определенный тип атрибута, известный как сообщества.Сообщества — это строки, которые можно передавать при обновлении маршрутизации между сеансами BGP. Большинство сетей используют сообщества для классификации маршрутов как транзитных, одноранговых и клиентских. Отношения между транзитом и клиентом обычно дают клиенту определенные возможности для управления дальнейшим распространением маршрутов к своим соседям. Это дает сети возможность направлять трафик дальше в восходящем направлении к сетям, к которым она напрямую не подключена.

Трафик-инжиниринг сегодня используется в Интернете по нескольким причинам.Первая причина может заключаться в снижении затрат на полосу пропускания за счет предпочтения определенных путей (разных поставщиков транзита). Другой — по соображениям производительности, когда конкретный транзитный провайдер может иметь менее перегруженный / более низкий путь задержки к сети назначения. Сетевые операторы будут просматривать различные метрики, чтобы определить, есть ли проблема, и начнут вносить изменения в политику, чтобы изучить результат. Конечно, в Интернете масштаб перемещаемого трафика имеет значение. Перемещение нескольких Гбит / с трафика с одного пути на другой может улучшить производительность, но если вы переместите десятки Гбит / с, вы можете столкнуться с перегрузкой на этом новом выбранном пути.Связи между различными сетями в Интернете сегодня работают там, где они масштабируют емкость на основе наблюдаемого использования. Даже если вы платите транспортному провайдеру за подключение, это не означает, что каждая ссылка на внешние сети масштабируется в соответствии с объемом трафика, который вы хотите передать. По мере роста трафика будут добавляться ссылки между отдельными сетями. Таким образом, резкое изменение использования Интернета может привести к перегрузке, поскольку эти новые пути обрабатывают больший объем трафика, чем никогда раньше.В результате операторы сети должны обращать внимание при постепенном перемещении трафика, а также при обмене данными с другими сетями, чтобы оценить влияние любого перемещения трафика.

Вышеупомянутые операции по организации трафика усложняются тем, что вы не единственный человек в Интернете, пытающийся направить трафик в определенные пункты назначения. Другие сети также находятся в аналогичном положении, когда они пытаются доставить трафик и будут выполнять свою собственную инженерию трафика.Есть также много сетей, которые отказываются взаимодействовать с другими сетями по нескольким причинам. Например, некоторые сети могут указывать на дисбаланс входящего и исходящего (соотношения трафика) или чувствовать, что трафик сбрасывается в их сети. В этих случаях единственный способ добраться до этих пунктов назначения — через транзитного провайдера. В некоторых случаях эти сети могут предлагать «платный пиринговый» продукт для обеспечения прямого подключения. Этот платный одноранговый продукт может иметь стоимость, которая ниже той цены, которую вы заплатили бы за транзит, или может предлагать незагруженный путь, который вы обычно наблюдаете при транзите.Тот факт, что у вас есть маршрут через общественный транспорт, не означает, что этот путь не загружен в любое время дня (например, в часы пик).

Один из способов устранить переходы между сетями — это сделать именно это — устранить их через прямые соединения. AWS предоставляет для этого сервис, известный как AWS Direct Connect. С помощью Direct Connect клиенты могут подключать свою сеть напрямую к сетевой инфраструктуре AWS. Это позволит обойти Интернет через прямое физическое подключение и устранит любые потенциальные проблемы с маршрутизацией или пропускной способностью Интернета.

Для определения путей, по которым идет трафик, очень полезны такие инструменты, как traceroute. Traceroute отправляет пакеты в заданную сеть назначения и устанавливает начальное значение IP TTL равным единице. Устройство восходящего потока отправит вам (источнику) сообщение ICMP TTL Exceeded, в котором будет указан первый переход на вашем пути к месту назначения. Последующие пакеты будут отправляться от источника и увеличивать значение IP TTL, чтобы отображать каждый переход на пути к месту назначения.Важно помнить, что Интернет-маршрутизация обычно включает асимметричные пути — трафик, идущий к месту назначения, займет отдельный набор переходов на обратном пути. При выполнении трассировки для диагностики проблем маршрутизации очень полезно получить обратный путь, чтобы помочь изолировать конкретное направление трафика, являющегося проблемой. Понимая оба направления движения, легче понять, какие изменения в организации трафика можно внести. При работе с сетевыми операционными центрами (NOC) или группами поддержки важно предоставить общедоступный IP-адрес источника и адреса назначения, участвующих в обмене данными.Это дает людям информацию, которую они могут использовать, чтобы помочь воспроизвести возникшую проблему. Также полезно включить любые конкретные детали, связанные с обменом данными, например, было ли это HTTP (TCP / 80) или HTTPS (TCP / 443). Некоторые приложения traceroute предоставляют пользователю возможность генерировать свои зонды с использованием различных протоколов, таких как эхо-запрос ICMP (ping), UDP или TCP-пакеты для определенного порта. Некоторые программы traceroute по умолчанию будут использовать ICMP Echo Request или UDP-пакеты (предназначенные для определенного диапазона портов).Хотя они работают большую часть времени, различные сети в Интернете могут фильтровать такие типы пакетов, и рекомендуется использовать зонд traceroute, который реплицирует тип трафика, который вы собираетесь использовать, в сеть назначения. Например, использование traceroute с TCP / 80 или TCP / 443 может дать лучшие результаты при работе с межсетевыми экранами или другой фильтрацией пакетов.

Пример трассировки на основе UDP (с использованием четко определенных диапазонов портов трассировки), где несколько маршрутов позволяют генерировать превышение TTL для пакетов, привязанных к этим портам назначения:

Обратите внимание, что последний переход не отвечает, поскольку он, скорее всего, отклоняет пакеты UDP, предназначенные для портов с высоким уровнем доступа.

Используя тот же traceroute с использованием TCP / 443 (HTTPS), мы обнаруживаем, что несколько маршрутизаторов не отвечают, но пункт назначения отвечает, поскольку он прослушивает TCP / 443:

TCP Traceroute до порта 443 (HTTPS):

Переходы, обнаруженные в traceroute, дают некоторое представление о типах сетевых устройств, через которые проходят ваши пакеты. Многие сетевые операторы будут добавлять описательную информацию в записи обратного PTR DNS, хотя каждая сеть будет отличаться.Обычно в записях DNS указывается имя маршрутизатора, какой-то географический код и физический или логический интерфейс маршрутизатора, через который проходит трафик. Каждая отдельная сеть называет свои собственные маршрутизаторы по-разному, поэтому информация здесь обычно указывает, является ли устройство «базовым» маршрутизатором (без внешних или пользовательских интерфейсов) или «граничным» маршрутизатором (с возможностью подключения к внешней сети). Конечно, это не жесткое правило, и в сети часто можно найти многофункциональные устройства. Географический идентификатор может варьироваться между кодами аэропортов IATA, кодами телекоммуникационных CLLI (или их разновидностями) или внутренними идентификаторами, уникальными для этой конкретной сети.Иногда здесь также появляются сокращенные версии физического адреса или названий городов. Фактический интерфейс может указывать тип и скорость интерфейса, хотя они точны настолько, насколько вы считаете, оператор должен публично раскрыть это и поддерживать свои записи DNS в актуальном состоянии.

Одной из важных составляющих traceroute является то, что к данным следует относиться с некоторой долей скептицизма. Traceroute будет отображать время приема-передачи (RTT) каждого отдельного перехода, когда пакеты проходят через сеть к месту назначения.Хотя это значение может дать некоторое представление о задержке этих переходов, на фактическое значение может влиять множество факторов. Например, многие современные маршрутизаторы сегодня рассматривают пакеты, для которых истекает TTL, как низкий приоритет по сравнению с другими функциями, выполняемыми маршрутизатором (пересылка пакетов, протоколы маршрутизации). В результате обработка пакетов с истекшим сроком действия TTL и последующего сгенерированного сообщения ICMP TTL Exceeded может занять некоторое время. Вот почему очень часто можно иногда увидеть высокий RTT на промежуточных переходах в пределах трассировки (до сотен миллисекунд).Это не всегда означает, что существует проблема с сетью, и люди всегда должны измерять сквозную задержку (с помощью команды ping или некоторых тестов приложений). В ситуациях, когда RTT действительно увеличивается на конкретном переходе и продолжает увеличиваться, это может быть индикатором общего увеличения задержки в определенной точке сети. Еще один элемент, часто наблюдаемый в traceroutes, — это переходы, которые не отвечают на traceroute, которые будут отображаться как *. Это означает, что маршрутизатор (ы) на этом конкретном переходе либо отбросил пакет с истекшим сроком действия, либо не сгенерировал сообщение ICMP TTL Exceeded.Обычно это результат двух возможных вещей. Во-первых, многие современные маршрутизаторы сегодня реализуют политику уровня управления (CoPP), которая представляет собой фильтры пакетов на маршрутизаторе для управления обработкой определенных типов пакетов. Сегодня во многих современных маршрутизаторах использование ASIC (специализированных интегральных схем) улучшило функции поиска и пересылки пакетов. Когда ASIC маршрутизатора получает пакет со значением TTL, равным единице, они направляют пакет в дополнительное место в маршрутизаторе для обработки генерации превышения TTL ICMP.На большинстве маршрутизаторов генерация ICMP TTL Exceeded выполняется на ЦП, интегрированном в линейную карту, или в основной мозг самого маршрутизатора (известный как процессор маршрутов, механизм маршрутизации или супервизор). Поскольку ЦП линейной карты или механизма маршрутизации занят такими вещами, как программирование таблицы пересылки и протоколы маршрутизации, маршрутизаторы позволят установить защиту, чтобы ограничить скорость отправки этим компонентам пакетов с превышением TTL. CoPP позволяет оператору устанавливать такие функции, как ограничение сообщений TTL Exceeded таким значением, как 100 пакетов в секунду.Кроме того, сам маршрутизатор может иметь дополнительный ограничитель скорости для определения количества сообщений ICMP о превышении TTL, которые могут быть сгенерированы. В этой ситуации вы обнаружите, что переходы в вашем traceroute могут иногда вообще не отвечать из-за использования CoPP. Вот почему при выполнении эхо-запросов к отдельным переходам (маршрутизаторам) на трассировке вы увидите потерю пакетов, потому что CoPP отбрасывает пакеты. Другая область, где может применяться CoPP, — это когда маршрутизатор может просто отклонить все пакеты с превышением TTL.Внутри traceroute эти переходы всегда будут отвечать знаком *, независимо от того, сколько раз вы выполняете traceroute.

Хорошая презентация, объясняющая использование traceroute в Интернете и интерпретацию его результатов, находится здесь: https://www.nanog.org/meetings/nanog45/presentations/Sunday/RAS_traceroute_N45.pdf

Устранение неполадок в Интернете — непростая задача, и она требует изучения нескольких наборов информации (traceroute, таблиц маршрутизации BGP), чтобы прийти к заключению о том, что может происходить.Использование Интернет-обозревателей или серверов маршрутов полезно для обеспечения другой точки обзора в Интернете при устранении неполадок. На странице Looking Glass Wikipedia есть несколько ссылок на сайты, которые вы можете использовать для выполнения эхо-запросов, трассировки маршрутов и изучения таблицы маршрутизации BGP из разных точек по всему миру в различных сетях.

При обращении к сетям или размещении сообщений на форумах в поисках поддержки по вопросам маршрутизации в Интернете важно предоставить полезную информацию для устранения неполадок.Это включает в себя исходный IP-адрес (общедоступный IP-адрес, а не частный / преобразованный через NAT), целевой IP-адрес (опять же, общедоступный IP-адрес), используемый протокол и порты (например, TCP / 80) и конкретное время / дата, когда вы заметили проблему. Трассировки в обоих направлениях невероятно полезны, поскольку пути в Интернете могут быть асимметричными.

Органы выдачи ASIC

Служба безопасности аэропорта
(Security ID / Midwest Solutions) 9022 QANTAS

Аэропорт Аделаиды		Телефон: 08 8308 9251 Электронная почта: passissueoffice @ aal.com.au Почтовый адрес: 1 James Schofield Drive Adelaide Airport SA 5950
Aerodrome Management Services Pty Ltd	По всей Австралии Выдает белые ASIC	Телефон: 08 92216777 Электронная почта: [email protected] Почтовый адрес: Почтовый ящик 6127 East Perth WA 6892
По всей Австралии Принимает готовность к работе Выдает белые микросхемы ASIC	Телефон: 1300 002742
Airserv ices Австралия	Только сотрудники и подрядчики Принимает готовность к работе Выдает белые ASIC	Телефон: 02 6268 5700 Электронная почта: корпоративный[email protected] Почтовый адрес: 25 Конституция авеню Канберра ACT 2601
Aviation ID Australia	По всей Австралии Принимает готовность к работе Выдает белые ASIC	Телефон: 1800 306739 Электронная почта: [email protected] Почтовый адрес: Locked Bag 2000 Merimbula NSW 2548
Аэропорт Брисбена	По всей Австралии Принимает готовность к работе	Телефон: 07 3406 3057 Электронная почта: [email protected] Почтовый адрес: PO Box 61 Hamilton Central QLD 4007
Аэропорт Кэрнса	По всей Австралии, с реальной эксплуатационной необходимостью быть в аэропорту Кэрнса	Телефон: 07 4080 6731 или 07 4080 6742 Электронная почта: [email protected] Почтовый адрес: Почтовый ящик 57 AAC Building Cairns QLD 4870
Аэропорт Канберры (Capital Airport Group)	По всей Австралии, с реальной производственной необходимостью быть в аэропорту Канберры Принимает готовность к работе Выдает белые ASIC	Телефон: 02 6275 2222 Электронная почта: asic @ canberraairport.com.au Улица: Уровень 4, 21 Terminal Avenue Plaza Offices — West Canberra Airport, ACT, 2609
Управление безопасности гражданской авиации (CASA)	CASA больше не выдает ASIC для представителей широкой общественности	Телефон: 1300 737 032 Электронная почта: [email protected] Почтовый адрес: GPO Box 2005 Canberra ACT 2601
Cobham Aviation Services Australia	Только сотрудники и выбранные прямые подрядчики Готовы к работе Выдает белые ASIC	Телефон: 08 8154 7027 Служба безопасности Электронная почта : Security @ cobham.com.au Почтовый адрес: National Drive Adelaide Airport SA 5950
Аэропорт Голд-Кост (Queensland Airports Ltd)	Только для местных и других установленных аэропортов Выдает белые ASIC	Телефон: 07 5589 1255 Электронная почта: [email protected] Почтовый адрес: PO Box 112 Coolangatta QLD 4225
Аэропорт Большого Барьерного рифа (Hamilton Island Enterprises)		Телефон: 07 4946 8615 Электронная почта: airport @ Hamiltonisland.com.au Почтовый ящик 201 Остров Гамильтон QLD 4803
Международный аэропорт Хобарта	Только сотрудники, заинтересованные стороны и арендаторы Принимает готовность к работе Выдает белые ASIC	Телефон: 03 6216 1600 Электронная почта: [email protected] Почтовый адрес: 6 Hinkler Rd, Кембридж ТАС 7170
Аэропорт Маккай		Телефон: 07 4957 0201 Электронная почта: admin @ mackayairport.com Почтовый адрес: PO Box 5806 Mackay Mail Center QLD 4741
Аэропорт Мельбурна	По всей Австралии Принимает готовность к работе	Телефон: 03 9297 1872 Электронная почта: [email protected] Почтовый адрес: Запертая сумка 16 Gladstone Park VIC 3043
Аэропорт Ньюкасла		Телефон: 02 4928 9800 Электронная почта: admin @ newcastleairport.com.au Почтовый адрес: Private Bag 2001 Raymond Terrace Newcastle NSW 2324
Аэропорт Перт	Только локальная область Выдает белые ASIC	Телефон: 08 9478 8888 Электронная почта: [email protected] Почтовый адрес: Почтовый ящик 6 Cloverdale WA 6105
Только сотрудники и подрядчики	Телефон: 02 9691 1199 Электронная почта: idservices @ qantas.com.au Почтовый адрес: Qantas ID Services D Wing Ground Floor 203 Coward Street Mascot NSW 2020
Аэропорт Саншайн-Кост (Региональный совет Саншайн-Кост)	Арендаторы, сотрудники и только для пользователей SCA	Телефон: 07 5453 1501 Электронная почта: [email protected] Почтовый адрес: Friendship Avenue Marcoola QLD 4564
Аэропорт Сиднея	По всей Австралии, с реальной эксплуатационной необходимостью быть в аэропорту Сиднея	Телефон: 02 9667 9301 Электронная почта: id & access @ syd.com.au Почтовый адрес: ID & Access Services Locked Bag 5000 Mascot NSW 2020
Приоритет платных звонков	Только сотрудники и подрядчики Выдает белые ASIC	Телефон: 02 8700 3111 Электронная почта: [email protected] Почтовый адрес: 125 Нэнси Эллис Либолд Драйв Bankstown Airport24 2200 902
Virgin Australia Airlines	Только сотрудники и подрядчики	Телефон: 07 3295 5870 Электронная почта: asic @ virginaustralia.com Почтовый адрес: PO Box 1034 Spring Hill QLD 4004
Veritas (VEA)	По всей Австралии Личное размещение в Почте Австралии Принимает готовность к работе Выдает белые ASIC	Телефон: 1300 VERITAS (1300 837 482) Круглосуточно, 7 дней Эл. почта: [email protected] Почтовый адрес: 67 Milligan Street Perth WA 6000

Обзоры ASICS | Прочтите отзывы клиентов о www.asics.com

Пожалуйста прочтите это. пожалуйста. ИЗБЕГАЙТЕ ASICS. Обслуживание клиентов выше позора. Теперь мне нужно посмотреть на другие бренды. Не считая недавнего приступа плохого обслуживания, каждый раз, когда я хожу в магазин за помощью в выборе обуви, даже с анализом походки все, что мне постоянно говорят, это то, что мне нужна стабильная обувь, что я делаю, но они категорически не работают. В прошлом году впервые попробовал Asics и вышел из магазина, посоветовавшись, что kayano 27 — определенно та обувь, которая мне нужна.Я вернулся буквально через день после того, как ботинки чуть не повредили мне ноги. Затем в этом году я подумал, что я попробую еще раз, и снова они сказали каяно, но на этот раз каяно 28. Я объяснил проблему, которая у меня возникла с 27, но они сказали, все равно попробуйте 28, потому что это совсем другая обувь. После того, как я осознал свой первый опыт, он научил меня, как обращать внимание на любые раздражения, которые потенциально могут привести к боли или дискомфорту. На этот раз 28 чувствовали себя лучше с точки зрения ощущения поддержки и гибкости, однако на этот раз лечебная чашка натирала и оказывала слишком большое давление на мою левую ногу, поэтому я так и не купил их.Затем они посоветовали попробовать кроссовки с более низкой устойчивостью, поэтому я попробовал GT 2000 V9. В магазине я ходил взад и вперед, вверх и вниз, и, к моему удивлению, он действительно чувствовал себя комфортно. Я знал об их 90-дневной пробной версии, поэтому подумал, что они хорошо себя чувствуют, подумал, какого черта, и купил их. Затем! Я взял их на прогулку, а не на пробежку, и буквально после 5000 шагов я испытал самую мучительную боль в жизни. У меня вспыхнуло раздражение глубоко в ноге, и мне пришлось перейти на повседневные туфли-лодочки, чтобы вернуться домой.Чтобы сократить эту длинную историю, я взял их обратно, и девушка в магазине теперь сказала, что это потому, что это ваш первый раз с asics, и вам следует купить новый Nimbus! нейтральная обувь, в которую вы можете положить свою индивидуальную стельку, и у вас не будет боли. Как идиот, я попробовал это, и это уменьшило боль, и теперь моя нога хорошо восстанавливается, однако профессионал сказал мне, что это все еще не рекомендуемая комбинация (Нимбус с ортопедом), потому что это обувь с высокой подушкой и высоким каблуком для опускание носка вместе с большой высотой стека.По сути, это делает вас более пронизанным и добавляет постоянное неравномерное давление на стельку при каждом шаге, что вызывает боль снова через более длительный период времени. Я настолько раздражен, что мне пришлось пойти в магазин 3 раза, и теперь у меня проблемы с обращением к несуществующей службе поддержки клиентов, и их веб-сайт не работает. Я не могу обработать возврат онлайн, и я продолжаю получать сообщения об ошибках, в которых говорится, что они не могут обработать возврат в это время и вернуться позже. Я буквально беспокоюсь, что они могут разориться, потому что это буквально настолько дьявольски.Я написал 3 раза по электронной почте. В уличном магазине также заявили, что они свяжутся с другим адресом электронной почты службы поддержки клиентов, который используется в магазине, но до сих пор не получили ответа. Некому звонить, это просто смешно. Поверьте, этот бренд переоценен, и я думаю, что их технологии должны быть только нишевым рынком. Они не советуют правильно, а обувь, которую они рекомендуют, на самом деле может сделать ваши ноги хуже. На этой неделе я прошел 20000 шагов по старой паре ручьев, которые у меня были, и мои ноги чувствовали только нормальную усталость после большого расстояния.Они не повредили мне ногу. Если вы решили проигнорировать это, удачи вам с выбором в первый раз и не используйте сайт ни при каких обстоятельствах.

ASIC и сердечно-сосудистый гомеостаз

Нейрофармакология. Авторская рукопись; доступно в PMC 1 июля 2016 г.

Опубликован в окончательной отредактированной форме как:

PMCID: PMC4472389

NIHMSID: NIHMS696902

François M. Abboud

^a Кафедра внутренней медицины Колледжа Карвера, Университет Айова Медицина, Айова-Сити, Айова, США

^b Департамент молекулярной физиологии и биофизики, Медицинский колледж Университета Айовы Карвер, Айова-Сити, Айова, США

^d Центр сердечно-сосудистых исследований Аббуда, Университет Айовы Карвер Колледж Медицина, Айова-Сити, Айова, США

Кристофер Дж.Benson

^a Кафедра внутренней медицины Медицинского колледжа Карвер Университета Айовы, Айова-Сити, Айова, США

^c Кафедра фармакологии Медицинского колледжа Университета Айовы Карвер, Айова-Сити, Айова, США

^d Центр сердечно-сосудистых исследований Аббуда, Медицинский колледж Университета Айовы Карвер, Айова-Сити, Айова, США

^a Кафедра внутренней медицины, Медицинский колледж Карвер Университета Айовы, Айова-Сити, Айова, США

^b Кафедра молекулярной физиологии и биофизики, Медицинский колледж Университета Айовы Карвер, Айова-Сити, Айова, США

^c Кафедра фармакологии, Медицинский колледж Университета Айовы Карвер, Айова-Сити, Айова, США

^d Центр сердечно-сосудистых исследований Аббуда, Медицинский колледж Карвер Университета Айовы, Айова-Сити, Айова, США

^* Автор, ответственный за переписку.Центр сердечно-сосудистых исследований Аббуда, 616 MRC — 501 Newton Road, Университет Айовы, Айова-Сити, IA 52242, США. Тел .: +1 319 335 8588. ude.awoiu@duobba-siocnarf (F.M. Abboud) Окончательная отредактированная версия этой статьи издателя доступна в Neuropharmacology. См. Другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

В этом обзоре мы обращаемся в первую очередь к роли ASIC в определении сенсорных сигналов от артериальных барорецепторов, периферических хеморецепторов, а также сердечно-легочных и соматических афферентов.Изменения этих сенсорных сигналов во время острого сердечно-сосудистого стресса приводят к изменениям симпатической и парасимпатической активности, которые восстанавливают сердечно-сосудистый гомеостаз. Однако при патологических состояниях хронические дисфункции этих афферентов приводят к серьезному симпато-вагусному дисбалансу со значительным увеличением смертности и заболеваемости. Мы определили роль ASIC2 в механической чувствительности барорецепторов аорты и ASIC3 в чувствительности каротидных тел к pH. У крыс со спонтанной гипертензией мы сообщили о снижении экспрессии ASIC2 в нейронах узловых ганглиев и сверхэкспрессии ASIC3 в каротидных телах.Эта реципрокная экспрессия ASIC2 и ASIC3 приводит к реципрокным изменениям сенсорной чувствительности баро- и хеморецепторов и, как следствие, синергетическому увеличению активности симпатических нервов. Подобная реципрокная сенсорная дизавтономия преобладает при сердечной недостаточности и увеличивает риск смерти. Есть также доказательства того, что гетеромеры ASIC в афферентах скелетных мышц вносят значительный вклад в прессорный рефлекс при физической нагрузке. В афферентах сердечной мышцы ганглиев задних корешков они способствуют ноцицепции и пагубной симпатической активации во время ишемии.Наконец, мы сообщаем, что ингибирующее влияние активности барорецепторов, опосредованной ASIC2, подавляет симпато-возбуждающие рефлексы хеморецепторов и афферентов скелетных мышц, а также опосредованное ASIC1a возбуждение центральных нейронов во время страха, угрозы или паники. Трансляционный потенциал активации ASIC2 при сердечно-сосудистых заболеваниях может быть полезным симпатическим ингибированием и парасимпатической активацией.

Ключевые слова: ASIC, барорецептор, хеморецептор

1.Введение

Сердечно-сосудистый гомеостаз необходим для нашего выживания и поддержания кровоснабжения и оксигенации наших жизненно важных органов. Во время стрессовых гемодинамических и метаболических состояний, таких как кровопотеря, тяжелая гипоксия, ишемия, ацидоз, наша автономная симпатическая и парасимпатическая нервные системы рефлекторно регулируются и вызывают мощные регуляторы кровообращения и дыхания для поддержания оптимального кровотока и доставки кислорода. Инициация этих рефлексов происходит на участках механо-барорецепторов, хеморецепторов и хемосенсоров на сенсорных терминалах нервов сонного синуса и нервов депрессоров аорты в сонных синусах, дуге аорты и каротидных телах, а также на терминалах сердечных и легочных блуждающих нервах. и спинномозговые афференты ().Изменения артериального кровяного давления, объема центральной крови, pH крови и тканей, pO ₂ и PCO ₂ и метаболитов преобразуются, чтобы генерировать потенциалы действия, которые передаются через сенсорные нейроны петрозальных, узловых и спинных корешков к сенсорным нейронам nucleus tractus solitarius (NTS) в мозговом веществе. От NTS сигналы передаются в центральные ядра, которые включают каудальное и ростральное вентролатеральное ядра, которые содержат симпатических преганглионарных нейронов, и дорсальное моторное ядро блуждающего нерва и ядро ambiguus, которые содержат парасимпатических преганглионарных нейронов.

Сенсорные афференты являются мощными регуляторами вегетативной активности. Возбуждающие сенсорные афференты каротидных тел, скелетных мышц и сердца увеличивают активность симпатических нервов. Тормозящие сенсорные афференты от барорецепторов каротидного синуса, депрессорного нерва аорты и сердечно-легочных окончаний блуждающего нерва подавляют активность симпатического нерва и усиливают парасимпатическую активность.

Дисфункция специфических сенсорных нейронных сигналов от различных периферических или центральных доменов приводит к нарушению вегетативных реакций на физиологические сердечно-сосудистые стрессы, такие как вертикальная осанка, обезвоживание, гиповолемия, гипоксия, ацидоз и метаболические изменения при физических упражнениях, а также гнев, страх или боль.При патологических болезненных состояниях аномалии барорецепторных и хеморецепторных сенсорных нейронов, в частности, приводят к серьезному симпато-вагусному дисбалансу и дисавтономии, которые связаны со значительным увеличением смертности и заболеваемости сердечной недостаточностью, гипертонией, инфарктом миокарда и диабетом ().

Реципрокная сенсорная дизавтономия способствует смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Снижение активности барорецепторов усиливает симпатический драйв и сенсибилизирует рефлекс хеморецепторов, который синергетически усиливает симпатическую активность еще больше.Эта комбинация пониженного барометрия и повышения активности хеморецепторов имеет катастрофический исход.

Многие десятилетия работы внесли вклад в наши знания о конкретных вегетативных путях, регулирующих сердечно-сосудистую систему, и мы сделали важные шаги в понимании конкретных гемодинамических и метаболических сигналов, которые активируют различные рецепторы. Однако только недавно мы начали идентифицировать лежащие в основе механосенсорные и хемосенсорные молекулы на сенсорных нервных окончаниях, которые передают эти сигналы, чтобы инициировать важные и специфические нервные рефлексы.

В этом кратком обзоре мы сначала сосредоточимся на нашей работе по определению роли кислотно-чувствительных ионных каналов (ASIC), подсемейства надсемейства эпителиальных натриевых каналов дегенерина (DEG / ENaC) () в активации два основных домена сердечно-сосудистой сенсорной передачи сигналов — артериальные барорецепторы и хеморецепторы каротидного тела.

Эволюционная консервация млекопитающих членов суперсемейства DEG / ENac. A) Субъединицы ENaC и ASIC выполняют функции механочувствительности и измерения pH в сенсорных терминалах как ионных каналах схожей общей топографии.Б) Каналы состоят из тримеров, каждый с 2 трансмембранными доменами, короткими внутриклеточными окончаниями и очень большим внеклеточным доменом. Состав субъединиц определяет фенотип.

2. ASIC и артериальные барорецепторы

2.1. ASIC2 необходим для механочувствительности барорецепторов. в различных клеточных системах (Yang and Sachs, 1989; Zhou et al., 1991; Hansen et al., 1991; Сигурдсон и др., 1992; Naruse and Sokabe, 1993), ингибирует механоэлектрическую трансдукцию в барорецепторах каротидного синуса кролика (Hajduczok et al., 1994). Gd

³⁺ также блокировал механически активируемые переходные процессы и токи Ca ²⁺ и открытие одиночных ионных каналов в изолированных барорецепторных нейронах крысы (Sharma et al., 1995; Sullivan et al., 1997; Kraske et al. , 1998). Мы узнали, что эти каналы не были закрыты по напряжению и проводили Ca ²⁺.Однако идентичность этих механосенсоров позвоночных оставалась неуловимой (Abboud, 1989; Lumpkin and Bautista, 2005; Vollrath et al., 2007). Исследования беспозвоночных начали проливать свет. Случайные химические мутации в Caenorhabditis elegans , которые нарушили ощущение прикосновения и скоординированные движения, позволили идентифицировать несколько релевантных генов, из которых два оказались важными: Mec-4 и Mec-10 (Chalfie and Au, 1989; Chalfie et al. ., 1993; Дрисколл, Чалфи, 1991; О’Хаган и др., 2005). С гомологией последовательностей было идентифицировано несколько новых членов так называемого суперсемейства ионных каналов DEG / ENaC (). Кроме того, локализация DEG / ENaC белка Drosophila melanogaster «карманник» в субнаборе предполагаемых механочувствительных нейронов указывает на то, что механочувствительные свойства этого семейства эволюционно законсервированы (Adams et al., 1998).

2.1.1.

Эпителиальный натриевый канал

Когда эпителиальные натриевые каналы (ENaC) субъединицы альфа-, бета-, гамма- были впоследствии идентифицированы у млекопитающих как члены суперсемейства, связанного с белками, участвующими в нейродегенерации (Canessa et al., 1993,1994; Lingueglia et al., 1993), мы проверили, являются ли они частью механочувствительного комплекса барорецепторных нейронов. Мы обнаружили, что бета- и гамма-субъединицы ENaC, но не альфа-субъединица, экспрессируются в узловых ганглиях и локализуются с помощью иммунофлуоресценции в дуге аорты крыс и нервных окончаниях барорецепторов каротидного синуса (Drummond et al., 1998). Более того, в ретроградно-меченых и диссоциированных барорецепторных нейронах фармакологический неселективный блокатор ENaC, амилорид, блокировал механически стимулированные переходные процессы Ca ²⁺ и деполяризации.Кроме того, повышение активности нервной системы каротидного синуса изолированным препаратом каротидного синуса кролика и связанная с этим рефлекторная гипотензия, вызванная повышением давления в каротидном синусе, были отменены бензамилом, аналогом амилорида, который ингибирует каналы DEG / ENaC (Drummond et al., 1998 ).

Принимая во внимание, что альфа-, бета-, гамма-ENaC необходимы для образования конститутивно открытых каналов для эпителиального транспорта Na ⁺ (Snyder, 2002), мы предположили, что в отсутствие альфа-субъединицы бета-, гамма — субъединицы мультимеризуются с еще не идентифицированными субъединицами в нервных окончаниях барорецепторов с образованием механосенсорного комплекса, аналогичного модели механотрансдукции в C.elegans , посредством чего вспомогательные белки функционируют, чтобы связывать каналы MEC-4 и MEC-10 с внутриклеточным цитоскелетом и внеклеточным матриксом (Arnadóttir and Chalfie, 2010).

2.1.2.

Кислоточувствительные ионные каналы

Когда новые члены подсемейства млекопитающих DEG / ENaC были идентифицированы в периферических нервах крысы и в мозге человека (Price et al., 1996; Waldmann et al., 1996) и обозначены как Acid- Воспринимая подсемейство ионных каналов (ASIC) (Waldmann et al., 1997a), мы были заинтригованы возможностью того, что эти члены могут также играть роль в нейросенсорной трансдукции в барорецепторах (Bianchi and Driscoll, 2002; Krishtal, 2003; Wemmie et al., 2006).

Три гена ASIC и их сплайсированные варианты ( ASIC1a, −1b, −2a, −2b и — 3 ) образуют гомо- или гетеромультимерные каналы с различной чувствительностью к pH (Benson et al., 2002; Kellenberger и Schild, 2002; Hesselager et al., 2004). Гомомеры ASIC1 и 3 наиболее чувствительны к низкому pH с полумаксимальной активацией при pH 6.5 (Waldmann et al., 1997a; Benson et al., 2002; Waldmann et al., 1997b), а также участвуют в ноцицепции в позвоночнике. сенсорные афференты и pH-чувствительность клеток клубочков сонной артерии, как мы покажем ниже.Гомомеры ASIC2a, с другой стороны, наименее чувствительны к pH (pH50 ≈ 4.5) и, что интересно, участвуют в формировании каналов, которые ингибируются гадолинием (Babinski et al., 2000). Когда Price et al. (2000) обнаружили, что мозговой натриевой канал BNC1 (позже обозначенный как ASIC2) вносит вклад в кожную сенсорную чувствительность, мы проверили гипотезу о том, что он способствует механотрансдукции артериальных барорецепторов (Lu et al., 2009).

2.1.3.

ASIC2 в артериальных барорецепторах

Мы обнаружили преобладание транскрипта ASIC2b в узловых ганглиях мыши, который, что интересно, представляет собой изоформу ASIC, которая не участвует напрямую в токах, активируемых кислотой, и экспрессируется вместе с транскриптами для других субъединиц, -1a, — 1b, −2a и −3.Важно, что ASIC1, -2 и -3 совместно локализованы с помощью иммунофлуоресценции в нервных окончаниях барорецепторов в дуге аорты (Lu et al., 2009) ().

Экспрессия ASIC в нейронах нодозы и ASIC2 в окончаниях барорецепторов. Относительно более высокая экспрессия РНК ASIC2 в ганглиях и расположение белка в нервных окончаниях барорецепторов подтверждают идентичность ASIC2, который является наименее чувствительным к кислоте ASIC, как компонента механочувствительного комплекса.

Чтобы проверить вклад ASIC2 в механосенсорные свойства барорецепторов, мы использовали генетически измененных мышей, у которых была либо нацеленная делеция (Price et al., 2000), или трансгенная сверхэкспрессия ASIC2 , управляемая паннейрональным промотором синапсина 1 (Lu et al., 2009). Во-первых, в изолированных нодозных нейронах от мышей дикого типа мы обнаружили, что механически индуцированная деполяризация, наполняя клетку внеклеточным буфером под давлением 10 psi из микропипетки, была значительно больше в ретроградно меченых аортальных барорецепторах, чем в немеченых нодозных нейронах, и что уровни мРНК ASIC2a, измеренные с помощью одноклеточной ОТ-ПЦР, были в 3 раза выше в барорецепторах по сравнению с немечеными нейронами.Более того, механически активируемые деполяризации в основном отсутствовали в барорецепторных нейронах ASIC2 нулевых мышей. Напротив, механически активированные деполяризации были сильнее и устойчивее в нейронах трансгенных мышей со сверхэкспрессией ASIC2, чем у мышей дикого типа (Lu et al., 2009) ().

Механически индуцированные деполяризации отдельных нейронов нодозных барорецепторов. Величина деполяризации значительно выше и более устойчива в нейронах мышей Tg со сверхэкспрессией ASIC2 и значительно снижена или отсутствует в нейронах мышей с нулевым ASIC2 по сравнению с нейронами мышей дикого типа.

В качестве корреляции с вышеупомянутыми исследованиями in vitro мы также протестировали механосенсорные свойства барорецепторов in vivo путем регистрации активности депрессорного нерва аорты (ADNA), вызванной изменениями артериального давления у анестезированных мышей. В ответ на быстрое повышение артериального давления при инфузии фенилэфрина, ADNA резко поднялась до сопоставимых уровней как у мышей дикого типа, так и у мышей ASIC2 нулевых. Затем нервная активность снизилась до устойчивого состояния, однако плато ADNA было значительно ниже у мышей ASIC2 с нулевым уровнем, чем у мышей дикого типа, даже несмотря на более высокое артериальное давление у нулевых мышей ().Вместе эти данные подтверждают, что ASIC2 необходим для нормальной механочувствительности барорецепторных нейронов, и предполагает, что он может быть частью канала, чувствительного к давлению внутри этих клеток (Lu et al., 2009).

Потенциалы действия депрессорного нерва аорты во время индуцированного фенилэфрином повышения артериального давления. Количество всплесков и% максимального напряжения, измеренного во время устойчивых уровней повышенного давления, снижается более чем на 50% у мышей с нулевым ASIC2 по сравнению с мышами дикого типа, несмотря на более высокое артериальное давление у мышей KO.

2.2. ASIC2 необходим для функции барорефлекса и участвует в регуляции артериального давления.

Учитывая вклад ASIC2 в механочувствительность барорецепторов, мы проверили, изменилась ли функция барорефлекса и регуляция артериального давления у мышей, лишенных ASIC2 .

Как и ожидалось при снижении передачи сигналов барорецепторами, делеция ASIC2 привела к гемодинамическим последствиям повышения симпатической активности, гипертонии и тахикардии.

2.2.1. Телеметрия у бодрствующих мышей

Используя хронически имплантированные телеметры в свободно перемещающихся мышей в домашней клетке, мы обнаружили, что ASIC2 нулевых мышей продемонстрировали дневное повышение артериального давления и частоты сердечных сокращений, которые были значительно увеличены по сравнению с мышами дикого типа, и это произошло, несмотря на неожиданное снижение их двигательной активности, что, как ожидается, приведет к снижению артериального давления ().

Аномальные циркадные колебания артериального давления, частоты сердечных сокращений и двигательной активности у бодрствующих мышей без ASIC2.24-часовая непрерывная запись с помощью телеметрии показывает гипертензию и тахикардию, несмотря на снижение двигательной активности у мышей без ASIC2 по сравнению с мышами WT. Этот гипертонический фенотип приписывают подавлению барорецепторов и усилению хеморецепторных рефлексов.

Измерения чувствительности барорецепторов, основанные на обратной зависимости изменений давления и частоты сердечных сокращений, также были снижены у бодрствующих мышей ASIC2 нулевых. Симпато-вагусный дисбаланс также был очевиден с усиленным падением частоты сердечных сокращений при приеме пропранолола (блокатора β-адренергических рецепторов), уменьшении тахикардии при приеме атропина (антагонист мускариновых рецепторов ацетилхолина) и более сильном снижении артериального давления при блокаде ганглиев — все отражая большую симпатическую активность и меньший парасимпатический контроль ().

Симпато-вагальный дисбаланс сердечно-сосудистого гомеостаза у бодрствующих мышей с нулевым уровнем ASIC2. Большая брадикардия и большее падение артериального давления при закупорке пропранолола и ганглиев соответственно отражают повышенное симпатическое возбуждение, а меньшая тахикардия при приеме атропина отражает подавление парасимпатической системы. Этот дисбаланс является источником повреждения органов-мишеней и большей смертности.

2.2.2. Рефлекс двусторонней окклюзии сонной артерии

В качестве заключительного теста функции барорефлекса мы изучили эффекты двусторонней окклюзии сонной артерии у мышей, дышащих 100% кислородом, чтобы исключить вклад активации хеморецепторов сонной артерии.Двусторонняя окклюзия сонной артерии (BCO) вызывает прессорный ответ, который частично компенсируется повышенной активностью ADN по мере повышения артериального давления. После разделения ADN рефлекс окклюзии сонной артерии вызвал значительно большее повышение давления у мышей дикого типа, чем у нулевых мышей ASIC2 , что отражает тот факт, что активность ADN и его буферная способность во время прессорного ответа были намного ниже у нулевых мышей. , и подтверждает нарушение нервной активности, наблюдаемое при прямых записях ADN (Lu et al., 2009).

Мы приписываем эти изменения вегетативной активности удалению ASIC2 из афферентного плеча барорефлекса, что приводит к снижению способности сдерживать повышение артериального давления и частоты сердечных сокращений и подавлять симпатическую активность. Однако ASIC2 также широко экспрессируется в ЦНС и, возможно, в центральных проводящих путях барорефлекса (Price et al., 2014), и поэтому его центральная делеция может также нарушать рефлекторные ответы. Чтобы проверить эту возможность, мы электрически стимулировали нерв-депрессор аорты, расположенный ниже по ходу от комплекса барорецепторов, и обнаружили, что результирующая гипотензия и брадикардия были неотличимы у мышей дикого типа и у мышей ASIC2 и нулевых.

Эти данные, а также экспрессия ASIC2 в сенсорных окончаниях барорецепторов и измененные свойства барорецепторов у нулевых мышей ASIC2 позволяют предположить, что уменьшение барорефлекса связано с потерей ASIC2 на нервных окончаниях барорецепторов (Lu et al. ., 2009).

3. ASIC и периферические хеморецепторы

3.1. ASIC вносят вклад в рефлекс хеморецепторов

Двусторонний рефлекс окклюзии общей сонной артерии (BCO) приводит к значительному повышению артериального давления, которое обычно приписывают разгрузке артериальных барорецепторов и устранению их сдерживающего, тормозящего влияния на симпатический влечение и артериальное давление.Что часто не осознается, так это вклад активации хеморецепторов сонных артерий в ответ на ишемическую гипоксию каротидных тел во время окклюзии сонных артерий (Iturriaga et al., 1988). Этот вклад при нормальных физиологических состояниях невелик, но он значительно увеличивается с возрастом и может быть определен количественно, если животное дышит 100% O ₂, который устраняет хеморецепторный компонент прессорной реакции (). Как показано на, этот вклад увеличивается на животных моделях сердечно-сосудистых заболеваний (например,g., у мышей с нокаутом ApoE), поскольку вклад барорецепторов уменьшается.

Относительный вклад барорецепторных и хеморецепторных рефлексов в прессорный ответ на двустороннюю окклюзию сонной артерии (BCO). Разница в прессорных ответах на BCO на 21% O ₂ и 100% O ₂ представляет вклад хеморецепторов, поскольку 100% O ₂ устраняет активность хеморецепторов. Патологическая модель нокаута ApoE у мышей (B) имеет повышенную хеморецепторную активность и подавленный барорецепторный компонент прессорного ответа BCO по сравнению с контрольными мышами (A).

В исследованиях, описанных выше на мышах ASIC2 — / -, нас интересовал вклад барорефлекса во время окклюзии сонной артерии, и поэтому мыши дышали 100% O ₂, чтобы устранить хеморецепторный компонент рефлекса окклюзии сонной артерии ( Итурриага и др., 1988). Когда мы измерили прессорный ответ на BCO у мышей с нулевым ASIC2, дышащих комнатным воздухом, мы обнаружили, что он значительно больше, чем когда они дышали 100% кислородом. Удивительно, но компонент хеморецептора был значительно усилен у мышей без ASIC2, дышащих комнатным воздухом, в то время как компонент барорефлекса был значительно снижен (Sabharwal et al., 2005) (). Это реципрокное усиление рефлекса хеморецепторов вызывало недоумение.

Вклад ASIC1, 2 и 3 в прессорный ответ окклюзии сонной артерии (CAO). У мышей дикого типа прессорный ответ на CAO отражает преобладающий вклад барорецепторов (синий). Напротив, делеция ASIC2 вызвала снижение вклада барорецепторов (синий) и выраженное усиление рефлекса хеморецепторов (красный). Этот образец похож на тот, который наблюдается у мыши ApoE KO. Дополнительная делеция ASIC1 и 3 по существу устранила рефлекс хеморецептора (красный).(Для интерпретации ссылок на цвет в легенде этого рисунка читатель отсылается к веб-версии этой статьи.)

Таким образом, после идентификации ASIC2 как важного компонента барорецепторного комплекса и нашего наблюдения, что окклюзия сонной артерии (BCO) прессорный ответ у мышей с нулевым ASIC2 вызван преувеличенным компонентом хеморецептора, мы задались вопросом, может ли дополнительная делеция более чувствительных к pH субъединиц ASIC1 и ASIC3 подавить этот ответ.Ранние находки на ASIC2 нулевых мышах показали, что повышенный хеморецепторный компонент прессорного ответа BCO фактически устраняется дополнительными делециями ASIC1 и 3 (Sabharwal et al., 2005).

3.2. ASIC функционируют как датчики pH в клубочковых клетках каротидного тела

Приведенные выше результаты побуждают нас к дальнейшему исследованию роли ASIC в каротидных телах. Каротидные тела служат основными периферическими хеморецепторами, воспринимающими изменения в кислороде, углекислом газе и pH артериальной крови.Внутри каротидных тел клетки гломуса 1 типа представляют собой химиочувствительные клетки, активируемые гипоксемией, гиперкапнией и ацидозом. Деполяризация клеток клубочка приводит к синаптической активации соседних нервных окончаний сонной артерии, что вызывает как гипервентиляцию, так и симпатическую активацию. Мы предположили, что ASIC могут служить датчиками pH в клетках гломуса. ОТ-ПЦР выявила относительно высокую экспрессию мРНК ASIC3 и ASIC1b в каротидных телах крыс по сравнению с более низкой экспрессией ASIC1a, -2a и 2b.Иммунофлуоресценция выявила ASIC1 (антитело обнаруживает и -1a, и -1b) и ASIC3 в кластерах внутри клеток гломуса с незначительной экспрессией ASIC2 (Tan et al., 2007) ().

Экспрессия РНК ASIC в каротидных тельцах и иммунофлуоресценция белков ASIC в кластерах клеток гломуса. Иммунофлуоресценция кислоточувствительных ASIC1b и 3 указывает на то, что они более заметно экспрессируются в каротидных телах, чем более механочувствительные ASIC2. Последний является наиболее преобладающим ASIC в узловых ганглиях, нейронах.Иммунофлуоресцентные панели показывают совместную экспрессию ASIC1 и ASIC2 в одном разделе и совместную экспрессию ASIC1 и ASIC3 в другом. Здесь также флуоресценция ASIC2 незначительна по сравнению с ASIC1 и ASIC3.

Хотя мы признаем ограничения количественных сравнений экспрессии между субъединицами ASIC, эти находки противоречат нашим результатам в нейронах узлового ганглия, где субъединицы ASIC2 были преобладающими (Lu et al., 2009). Эти контрастирующие паттерны экспрессии подтверждают идею о том, что разные каналы ASIC выполняют заметно разные функции в разных сенсорных терминалах.

3.2.1. Протон-индуцированная деполяризация клеток гломуса

Мы провели электрофизиологические исследования (цельноклеточный патч-зажим) на изолированных клетках гломуса и обнаружили, что воздействие низкого pH вызывает быстрые переходные внутренние токи и деполяризации с характерным быстродействием кинетика ASIC с последующими более устойчивыми ответами (Tan et al., 2007) (). Временные ответы избирательно блокировались амилоридом, а не капсазепином, антагонистом TRPV1, блокатором BK-каналов ибериотоксином, ни ядом псалмотоксина, блокатором гомомерных каналов ASIC1a (Tan et al., 2007).

Электрофизиологические записи в зажатых клетками клубочков от SHR по сравнению с каротидными телами WKY. На схемах изображено тело сонной артерии, кластер клеток клубочка и ионные каналы с высвобождением передатчиков из клетки клубочка в синаптическую щель. Клетки гломуса типа 1 с фиксацией патчем обнаруживают входящие токи и деполяризации в ответ на изменяющиеся кислотные значения pH, которые значительно выше у SHR по сравнению с WKY. Быстрая начальная деполяризация, за которой следует более продолжительный ответ, отражает открытие каналов ASIC Na ⁺ и закрытие каналов TASK K ⁺ соответственно.

Переходные токи, чувствительные к кислоте, в клетках гломуса значительно облегчались в растворе, не содержащем Ca ²⁺, и за счет лактата. Другие сообщили, что ASIC облегчаются за счет уменьшения внеклеточного [Ca ²⁺], а также внеклеточного лактата, и этот механизм включает как уменьшение катионного блока канала, так и повышение чувствительности к pH (Immke и McCleskey, 2003, 2001; Zhang et al., 2006). Эта уникальная способность ASIC синергетически интегрировать ответы на H ⁺ и лактат делает их присутствие в каротидных телах особенно важным в качестве датчиков pH, которые опосредуют реакцию периферических хеморецепторов на метаболический ацидоз, связанный с ишемией тканей и максимальными нагрузками (Prabhakar and Peng, 2004). ; Прабхакар, 2006; Рауш и др., 1991; Кобаяши и др., 1996).

Хотя скорость десенсибилизации ASIC может ограничивать их способность к восприятию протонов, известно, что многие вещества модулируют эту десенсибилизацию (Lingueglia et al., 2006; Yagi et al., 2006) и устойчивые токи через ионные каналы ASIC3 были зарегистрированы в умеренные изменения pH, которые происходят во время ишемии миокарда (Yagi et al., 2006).

В дополнение к нашей характеристике ранних ответов в клетках гломуса, вызванных открытием не управляемых напряжением ASIC-подобных Na + -токов, мы обнаружили, что фармакология устойчивых ответов pH соответствовала закрытию другого не управляемого напряжением тандемный p-домен чувствительный к кислоте канал K ⁺ (TASK), открытие, также описанное другими (Buckler et al., 2000). Измерение pH внутри клетки гломуса, вероятно, также включает другие сенсоры, включая потенциалзависимые каналы Ca ²⁺, активированные K ⁺ (Peers, 1990) и каналы Ca ²⁺ L-типа (Summers et al., 2002).

3.2.2. Селективная чувствительность клеток гломуса к гипоксии по сравнению с ацидозом

Выраженная морфологическая гетерогенность клеток гломуса подсказала нам, что может существовать функциональная гетерогенность в отношении их ответов на гипоксию и ацидоз (Lu et al., 2013). Мы обнаружили, что изолированные кластеры клеток гломуса из каротидных тел крыс были избирательно более чувствительны либо к гипоксии (PO ₂ = 15 мм рт. Ст.), Либо к ацидозу при pH 6,8 (Lu et al., 2013). Мы смогли повторить это разъединение и взаимность в ответ на ацидоз, гипоксию или цианид, генетически изменив экспрессию ASIC3 у мышей.

У трансгенных мышей со сверхэкспрессией ASIC3 большинство кластеров клеток гломуса имели повышенную чувствительность к pH и пониженную чувствительность к цианиду.В то время как обратное произошло у мышей с нулевым ASIC3, эта избирательная сенсорная трансдукция клеток гломуса предполагает наличие афферентов, которые активируют специфические рефлекторные ответы либо на ацидоз, либо на гипоксию (Lu et al., 2013) и, таким образом, обеспечивают более оптимальные гомеостатические ответы на любой из них. этих двух различных сенсорных сигналов.

На данный момент мы можем только предполагать, что сверхэкспрессия ASIC3 может быть связана с ингибированием BK или других K + каналов (которые также ингибируются гипоксией), тем самым, по крайней мере частично, объясняя усиленный ответ на pH и реципрокный сниженный ответ на гипоксию в клетках гломуса мышей ASIC3 Tg.Механизм, участвующий в ингибировании BK с помощью ASIC, рассматривается ниже.

4. Изменения экспрессии ASIC при сенсорной дизавтономии состояний сердечно-сосудистых заболеваний

В 1974 году мы сообщили об окклюзионном центральном взаимодействии между барорецепторными и хеморецепторными рефлексами (Heistad et al., 1974, 1975), в результате чего реакции хеморецепторов были значительно усилены. при снижении активности барорецепторов и наоборот. Позже мы подтвердили это взаимодействие у людей (Somers et al., 1991), показав, что повышенная активность симпатических нервов во время апноэ и гипоксии предотвращается с помощью отсасывающего устройства на шее, которое активирует барорецепторы каротидного синуса.

Патологическая значимость этой аномалии реципрокного рефлекса очевидна на нескольких моделях животных и у людей с сердечной недостаточностью, гипертонией, инфарктом миокарда и обструктивным апноэ во сне, вызывающими чрезмерную симпатическую активность и снижение парасимпатической активности, что способствует повышению смертности и заболеваемости (Zucker и другие., 2007; Schultz et al., 2007; Somers et al., 1988; Аббуд, 2010; Аббуд и Кумар, 2014). Наша более поздняя работа, которая определяет ASIC как молекулярные детерминанты этих аномальных рефлексов на уровне сенсорных окончаний баро- и хеморецепторов, интригует (Lu et al., 2009; Sabharwal et al., 2005; Tan et al., 2007). Мы полагаем, что молекулярные детерминанты в местах передачи сигнала с участием ASIC могут составлять реципрокную чувствительность и синергетически способствовать чрезмерной активности симпатических нервов.Сниженная экспрессия ASIC2 в барорецепторах и повышенная экспрессия ASIC3 в клетках гломуса может объяснить эту сенсорную реципрокность.

4.1. Доказательства опосредованной ASIC сенсорной дисавтономии при генетической гипертензии

Мы задавались вопросом, есть ли в установленной модели генетической гипертензии, а именно на спонтанно гипертонической крысе (SHR), у которой, как известно, нарушены барорецепторные и усилены хеморецепторные рефлексы (Fazan et al., 1999; Fukuda) et al., 1987), если происходят такие взаимные изменения экспрессии ASIC2 и ASIC3.

Наши предварительные результаты показывают, что значительное количество изолированных барорецепторных узловых нейронов из гипертонических SHR не деполяризовалось при механической стимуляции, а экспрессия ASIC2a была значительно снижена в их узловых ганглиях по сравнению с крысами Sprague-Dawley и Wistar-Kyoto (WKY) ( Лу и др., 2007; Сницарев и др., 2005) (а). С другой стороны, pH-зависимые, чувствительные к амилориду входящие токи и ранняя деполяризация в изолированных клетках гломуса из каротидных тел молодых SHR были значительно усилены и связаны со значительным увеличением экспрессии РНК ASIC1 и ASIC3 и белка ASIC3 по сравнению с WKY.Иммунофлуоресценция в кластерах клеток гломуса выявила антитела к ASIC3 и TASK, совместно локализованные вместе с тирозингидроксилазой, специфическим маркером клеток гломуса (Tan et al., 2010). Таким образом, реципрокная экспрессия ASIC2 и 3 в нейронах узлов и сонных артериях соответственно (Lu et al., 2007; Tan et al., 2010) может объяснять снижение механочувствительности барорецепторов и повышение pH-чувствительности хеморецепторов (2). .

Механочувствительность меченых DiI нейронов нодозных барорецепторов аорты коррелирует с экспрессией ASIC2.На схемах показаны маркировка, изоляция и фиксация нейронов, а также измерения одноклеточной ОТ-ПЦР. Меченые DiI барорецепторные (BR) нейроны имеют большую деполяризацию во время вдувания физиологического раствора при давлении 10 psi, чем нейроны, не относящиеся к BR, и значительно более высокие уровни мРНК ASIC2a.

ASIC2-зависимость механически индуцированной деполяризации нодозных нейронов. А) Неспособность узловых нейронов SHR деполяризоваться при механической стимуляции коррелирует со значительным снижением ASIC2a в их узловых ганглиях по сравнению с WKY.Снижение ASIC2a, наблюдаемое при вестерн-блоттинге ганглиев у SHR, избирательно нацелено на ганглии и не наблюдается в мозге SHR по сравнению с WKY. B) Уровень мРНК ASIC2a в барорецепторных (меченных DiI) нейронах по сравнению с небарорецепторными нейронами, которые очень высоки в WKY, резко снижены в SHR.

Экспрессия ионных каналов ASIC и TASK в каротидных телах и кластерах гломусных клеток SHR по сравнению с WKY. Более высокая экспрессия РНК наблюдается в каротидных тельцах SHR по сравнению с WKY, что совместимо с большей кислотной чувствительностью, наблюдаемой в SHR по сравнению с WKY.WKY glomus cell. Совместная локализация ASIC3 и TASK1 и совместная локализация каждого с TH (тирозингидроксилаза) отражает их распределение в клетках клубочка типа 1.

4.2. Другие механизмы с участием ASIC вносят вклад в реципрокную возбудимость баро- и хеморецепторов

Помимо изменений количества экспрессируемых каналов ASIC, два других механизма с участием ASIC могут способствовать снижению возбудимости барорецепторов или повышенной чувствительности хеморецепторов к pH у SHR.Один из них — это ингибирование ASIC калиевых каналов BK +, а другой — гетеромерный состав каналов ASIC.

4.2.1. Взаимодействие ASIC / BK + ингибирует BK +

Например, мы отметили, что узловые нейроны SHR имели относительно больший отрицательный мембранный потенциал покоя (-57,0 ± 2,9 мВ) и были гораздо менее чувствительны к инъекции деполяризующего тока, чем крысы WKY (-45,9 ± 4,1 мВ) (La Rovere et al., 1998). Неожиданное ингибирующее взаимодействие между ASIC и Maxi-K (BK, Ca ²⁺ чувствительных каналов K ⁺) может объяснить эти отклонения.Мы обнаружили, что когда ASIC и BK совместно экспрессируются в тесной ассоциации в клеточной мембране, ASIC ингибируют токи BK (Petroff et al., 2008,2012). Сниженная экспрессия ASIC2 в нейронах нодозы SHR может подавлять или усиливать активность BK, что может вызывать более отрицательный мембранный потенциал покоя и большее подавление механически индуцированной деполяризации. Ибериотоксин (100 нМ), селективный ингибитор каналов Maxi-K ⁺, сдвинул RMP с [2243] 57 мВ до [2243] 46 мВ в нейронах SHR и восстановил их возбудимость деполяризующими токами, но не оказал никакого влияния на нейроны WKY. где RMP не изменялся ибериотоксином (Сницарев и др., 2005).

4.2.2. Гетеромультимерный состав канала определяет чувствительность к pH

Наше текущее понимание роли ASIC в передаче сенсорных сигналов заключается в том факте, что гетеромультимерный состав каналов и дифференциальная экспрессия различных субъединиц определяют их чувствительность к pH и, возможно, их фенотип как механический механизм. или химиочувствительный канал. Как показано Hattori et al., Гетерологичная экспрессия ASIC3 в клетках COS-7 приводила к большей чувствительности к pH и более быстрой кинетике активации, чем экспрессия ASIC2 (Hattori et al., 2009). Что еще более важно, и с большей актуальностью для наших результатов у мышей с нулевым ASIC2, а также с повышенной чувствительностью к pH клеток гломуса у SHR, коэкспрессия ASIC2 и ASIC3 приводит к гетеромультимерному каналу с более низкой чувствительностью к pH, которая значительно усиливается после экспрессии ASIC2. сокращается или удаляется ().

Гетеромерная экспрессия субъединиц ASIC определяет степень кислотной чувствительности. Система экспрессии на правой панели показывает, что отсутствие ASIC2 в гетеромере ASIC2 / 3 заметно увеличивает кислотную чувствительность.Точно так же кислотная чувствительность сердечных нейронов DRB от мышей с нулевым ASIC2 значительно повышена по сравнению с диким типом (левая панель). Это усиление может объяснить заметное увеличение активности хеморецепторов, наблюдаемое у мышей с делецией ASIC2.

Сходное заметное повышение чувствительности к pH было обнаружено в нейронах сердечных ганглиев задних корешков ASIC2 нулевых мышей по сравнению с мышами WT (Hattori et al., 2009). Сравнимое усиление низкой чувствительности клеток гломуса к pH при удалении ASIC2 могло бы объяснить усиленный хеморецепторный компонент прессорного рефлекса BCO у мышей с нулевым ASIC2 и его полное подавление дополнительными делециями ASIC1 и 3 (Sabharwal et al., 2005). Таким образом, реципрокные изменения сенсорных сигналов можно объяснить тем фактом, что нарушение механочувствительной субъединицы ASIC2 от тримерного гетеромера канала ASIC приводит к повышению его кислотной чувствительности за счет оставшихся субъединиц ASIC1 и / или ASIC3 ().

Из всего вышесказанного можно сделать вывод, что ASIC2 должен быть основным молекулярным сенсором в комплексе барорецепторов, который определяет трансдукцию повышения артериального давления и эффективность барорефлекса, в дополнение к его роли в гетеромерном канале ASIC, сдерживающем кислоту. чувствительность хеморецепторов.При его отсутствии преобладает серьезная дизавтономия, повышающая риск сердечно-сосудистых заболеваний и смертность.

Как упоминалось выше, нарушение активности барорецепторов преобладает у пациентов с несколькими серьезными сердечно-сосудистыми заболеваниями (La Rovere et al., 1998; Mortara et al., 1997; La Rovere et al., 2001; Robinson et al., 2003; Лоуренс и др., 1997). Эта работа обеспечивает понимание основного патофизиологического процесса на молекулярном уровне и предлагает обоснование текущих вмешательств, которые включают электрическую стимуляцию нерва каротидного синуса или блуждающего нерва у людей с сердечной недостаточностью и гипертонией.

5. ASIC в других нервных путях, которые влияют на сердечно-сосудистый гомеостаз

Хотя мы сосредоточились на артериальных барорецепторах и каротидных хеморецепторах, ASIC, безусловно, модулируют сердечно-сосудистый гомеостаз через другие нервные пути. Здесь мы кратко рассмотрим их роль в афферентах скелетных мышц, сердечных афферентах и в центральной нервной системе.

5.1.

Афференты скелетных мышц

Скелетные мышцы обладают способностью к высокой метаболической активности.Во время интенсивных упражнений мышечные клетки генерируют и выделяют протоны, лактат и другие метаболиты, так что межклеточный pH в скелетных мышцах человека может упасть до диапазона 6,7–7,0 (Bangsbo et al., 1993; Street et al., 2001). Эти метаболические изменения, а также механические нарушения воспринимаются афферентами скелетных мышц типа III (тонко миелинизированные) или типа IV (немиелинизированные). В свою очередь, активация мышечных афферентов во время упражнений вызывает рефлексы, которые повышают артериальное давление, частоту сердечных сокращений и вентиляцию, преимущественно за счет увеличения активности симпатического нерва (так называемый «прессорный рефлекс при упражнении») (Kaufman and Hayes, 2002; McCloskey and Mitchell, 1972; Alam и Смирк, 1937).

Все больше данных свидетельствует о том, что ASIC являются важными сенсорами в мышечных афферентах. Во-первых, ASIC экспрессируются в мышечных афферентах на более высоком уровне, чем в кожных афферентах, и они активируются в узких диапазонах внеклеточного pH и других метаболитов, которые возникают во время ишемии мышц и упражнений (Molliver et al., 2005; Light et al., 2008 г.). Мы обнаружили, что ASIC-подобные токи генерируются примерно в 70% меченых мышечных афферентов, а состав субъединиц представляет собой уникальные гетеромерные каналы, состоящие в основном из субъединиц ASIC1a и −3, с меньшим вкладом субъединиц ASIC2 (Gautam and Benson, 2013). .Во-вторых, ASIC необходимы для развития нормальной мышечной боли. Либо генетическое, либо фармакологическое ингибирование ASIC ослабляет гипералгезию на мышиных моделях мышечной боли (Sluka et al., 2003, 2007; Walder et al., 2011). В-третьих, ингибирование ASIC значительно ослабляет прессорный рефлекс при физической нагрузке (Li et al., 2004; Gao et al., 2006; Hayes et al., 2007; Tsuchimochi et al., 2011). Hayes et al. показали, что антагонист ASIC, A-317567, введенный в мышцу, подавлял прессорные реакции на инъекцию молочной кислоты на 75% и на статическое сокращение мышц на 60%, и все же не влиял на прессорные реакции на пассивное растяжение или инъекцию капсаицина ( Hayes et al., 2008). Повышенный прессорный ответ на упражнения с чрезмерной симпатической активностью может способствовать непереносимости физических упражнений и способствовать риску неблагоприятных сердечных событий у пациентов с сердечной недостаточностью (Piepoli et al., 1999; Sinoway and Li, 2005; Smith et al., 2006). Часто причиной такой чрезмерной прессорной реакции при физической нагрузке является отсутствие тормозящего влияния артериальных барорецепторов и сердечно-легочных механорецепторов на соматический возбуждающий афферентный рефлекс, который мы наблюдали у животных и людей (Thames and Abboud, 1979; Abboud et al., 1981). Недавние данные свидетельствуют о том, что нарушения ASIC3 в мышечных афферентах могут играть роль в измененном метаборецепторном компоненте прессорного рефлекса при физической нагрузке в модели сердечной недостаточности у крыс (Xing et al., 2014).

5.2. Сердечные афференты

Мы также показали, что ASIC также высоко экспрессируются в сердечных сенсорных нейронах, особенно в ганглиях задних корешков (называемых сердечными симпатическими афферентами, поскольку они проходят внутри сердечных симпатических нервов) (Benson et al., 1999; Сазерленд и др., 2001). В отличие от каналов ASIC в афферентах скелетных мышц, мы продемонстрировали, что канал ASIC в афферентах сердца мышей является гетеромером, состоящим из субъединиц ASIC2a и -3 (Hattori et al., 2009). Помимо того, что они служат датчиками боли во время ишемии или инфаркта миокарда, симпатические афференты сердца вызывают симпатическое возбуждение (Malliani et al., 1969; Minisi and Thames, 1991), и есть данные, подтверждающие их вклад в пагубную активацию симпатической нервной системы, связанную с сердечно-сосудистыми заболеваниями ( Ван и Ма, 2000; Ву и др., 2008).

5.3. Эмоциональные регуляторные области ЦНС

В то время как периферическая сенсорная нервная система предоставляет информацию о состоянии тела, эта информация интегрируется и модулируется вегетативными областями ЦНС в стволе мозга, включая солитарное ядро и двигательные центры. В то время как субъединицы ASIC1 и -2 экспрессируются во многих областях мозга (Wemmie et al., 2002; Alvarez de la Rosa et al., 2003), их экспрессия и функция в этих важных центральных автономных регуляторных областях в значительной степени не исследованы.С другой стороны, было показано, что ASIC играют важные функции в более высоких областях переднего мозга, включая гиппокамп и лимбическую систему (Baron et al., 2002). В частности, было доказано, что ASIC важны для врожденных реакций страха и приобретенного поведения, обусловленного страхом, а также для модуляции ответов на другие отвращающие стимулы (Price et al., 2014; Wemmie et al., 2003; Vralsted et al., 2011 ; Ziemann et al., 2009). Хорошо известно, что эти высшие области мозга, которые контролируют эмоции и мотивацию, играют важную роль в регулировании вегетативной активности.Таким образом, весьма вероятно, что ASIC в ЦНС участвуют в поддержании сердечно-сосудистого гомеостаза.

Недавнее интригующее наблюдение (Garfinkel et al., 2014) показывает, что сердечный цикл может влиять на познание, эмоции и страх. В частности, на обработку стимулов страха может влиять активация артериальных барорецепторов во время систолы. Эдвардс и др. сообщили, что порог рефлекса ноцицептивного сгибания у человека выше во время систолы, чем во время диастолы (Edwards et al., 2002) и пришли к выводу, что ноцицепция может быть ослаблена всплесками афферентной нервной активности от артериальных барорецепторов к стволу мозга. Таким образом, ингибирующая механосенсорная активность, опосредованная ASIC2, со стороны барорецепторов не только подавляет симпатическую активность напрямую, но также опосредованно, ингибируя возбуждающий ответ, опосредованный ASIC3 хеморецептором, как описано выше; кроме того, он может подавлять реакции миндалины на страх, угрозу или панику, опосредованные ASIC1a.

6. Резюме

Первый , у людей и животных моделей сердечно-сосудистых заболеваний повышенное симпатическое влечение является функцией не только потери тормозящего влияния баро- и механосенсорных афферентов, но и одновременного увеличения активности возбуждающие хеморецепторы: состояние, которое мы называем реципрокной сенсорной дизавтономией.

Вторые , не управляемые напряжением ионные каналы подсемейства ASIC эволюционно законсервированного суперсемейства DEG / ENaC являются важными компонентами механизмов механо- и хемотрансдукции. ASIC2, наименее чувствительный к кислоте, является важной механочувствительной молекулой в барорецепторах, а ASIC3 играет важную роль в быстрой трансдукции кислотной чувствительности хеморецепторами.

Третий , делеция ASIC2 приводит к фенотипу гипертензии со сниженной чувствительностью барорецепторов и влиянием блуждающего нерва, повышенной чувствительностью хеморецепторов и симпатическим влиянием.Крыса с генетической гипертензией (SHR) воспроизводит фенотип нарушения ASIC2 с повышенной активностью симпатических нервов, пониженной чувствительностью барорецепторов, пониженной экспрессией ASIC2 в узловых ганглиях и повышенной чувствительностью хеморецепторов и экспрессией ASIC3 в каротидных телах.

На молекулярном уровне реципрокная сенсорная передача сигналов от баро и хеморецепторов, наблюдаемая в нулевом фенотипе ASIC2 и в SHR, может быть частично объяснена тем фактом, что нарушение механочувствительной субъединицы ASIC2 из тримерного гетеромера канала ASIC приводит к усилению его чувствительность к кислоте через оставшиеся субъединицы ASIC1 и / или ASIC3.

Четвертый , сигнал тормозящего барорецептора, активируемый ASIC2, преобладает над и смягчает чрезмерные прессорные эффекты при физической нагрузке, вызванные возбуждающими афферентами скелетных мышц, активируемыми ASIC1a / или 3. Подобное ингибирующее влияние барорецепторов на возбуждающие центральные нейроны (например, миндалевидное тело) может облегчить эмоции страха, угрозы и паники.

7. Заключение и трансляционный потенциал

Ингибирующее ограничение ASIC2-опосредованной активации барорецепторов симпатической активности усиливается: 1) его ингибирующим влиянием на хеморецептор и скелетные мышцы, опосредованными ASIC1a / или 3 возбуждающими рефлексами, и 2) его ингибирующим действием. влияние на ASIC1a-опосредованное возбуждение центральных нейронов при эмоциональном стрессе, страхе и панике.

Взаимные изменения экспрессии ASIC в сенсорных нейронах могут объяснять чрезмерную смертность и заболеваемость, как следствие, чрезмерную активность симпатических нервов при сердечной недостаточности, гипертонии и инфаркте миокарда.

Разработка лекарств для сенсибилизации тормозного сенсорного сигнала барорецепторов, опосредованного ASIC2, и подавления афферентной активации, опосредованной ASIC1a / 3, может помочь восстановить вегетативный баланс. Тем временем инвазивная электрическая стимуляция нервов сонного синуса и шейного блуждающего нерва для усиления барорецепторных и тормозящих сенсорных афферентных сигналов, а также хирургическая денервация каротидных тел, которая в настоящее время предпринимается для подавления возбуждающего сенсорного входа хеморецепторов, проходят клинические испытания в обнадеживающем ожидании. .

Благодарность

Мы благодарим Арлинду ЛаРоуз и Салли Книпфер за помощь в подготовке рукописи и Шона Роуча в форматировании рисунков.

Ссылки

Abboud FM. Желудочковый обморок: сердце — орган чувств? (От редакции) N. Engl. J. Med. 1989; 320: 390–392. [PubMed] [Google Scholar]
Abboud FM. В поисках автономного баланса: хорошее, плохое и уродливое. Являюсь. J. Physiol. Regul. Physiol. 2010; 298: R1449 – R1467. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Abboud FM, Kumar R.Обструктивное апноэ во сне и понимание механизмов гиперактивности симпатической нервной системы. J. Clin. Расследование. 2014; 124: 1454–1457. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Abboud FM, Mark AL, Thames MD. Модуляция соматического рефлекса каротидными барорецепторами и сердечно-легочными афферентами у животных и людей. Circ. Res. 1981; 48 (Часть II): I-131 – I-137. [PubMed] [Google Scholar]
Adams CM, Anderson MG, Motto DG, Price MP, Johnson WA, Welsh MJ. Разорванный карман и карманник, новый Drosophila субъединиц DEG / ENaC, экспрессируемых на ранних стадиях развития и в механосенсорных нейронах.J. Cell Biol. 1998. 140: 143–152. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Алам М., Смирк РФ. Наблюдения у человека за рефлексом повышения артериального давления, возникающим в произвольных мышцах. J. Physiol. 1937; 89: 372–383. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Альварес де ла Роса Д., Крюгер С. Р., Колар А., Шао Д., Фицсимондс Р. М., Канесса К. М.. Распространение, субклеточная локализация и онтогенез ASIC1 в центральной нервной системе млекопитающих. J. Physiol. 2003. 546: 77–87. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Арнадоттир Дж., Чалфи М.Механочувствительные каналы эукариот. Аня. Rev. Biophys. 2010. 39: 111–137. [PubMed] [Google Scholar]
Babinski K, Catarsi S, Biagini G, Séguéla P. Субъединицы ASIC2a и ASIC3 млекопитающих совместно собираются в гетеромерные протонно-управляемые каналы, чувствительные к Gd3 + J. Biol. Chem. 2000; 275: 28519–28525. [PubMed] [Google Scholar]
Bangsbo J, Johansen L, Graham T., Saltin B. Лактат и H + выделяются из скелетных мышц человека во время интенсивных динамических упражнений. J. Physiol. 1993. 462: 115–133.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Барон А., Вальдманн Р., Лаздунски М. ASIC-подобные протонно-активируемые токи в нейронах гиппокампа крысы. J. Physiol. 2002; 539: 485–494. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Benson CJ, Eckert SP, McCleskey EW. Вызванные кислотой токи в сердечных сенсорных нейронах: возможный медиатор ишемической чувствительности миокарда. Circ. Res. 1999; 84: 921–928. [PubMed] [Google Scholar]
Бенсон CJ, Xie J, Wemmie JA, Price MP, Henss JM, Welsh MJ, Snyder PM.Гетеромультимеры субъединиц DEG / ENaC образуют H + -зависимые каналы в сенсорных нейронах мыши. Proc. Natl. Акад. Sci. США, 2002; 99: 2338–2343. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Бьянки Л., Дрисколл М. Протоны у ворот: ионные каналы DEG / ENaC помогают нам чувствовать и помнить. Нейрон. 2002; 234: 337–340. [PubMed] [Google Scholar]
Баклер К.Дж., Уильямс Б.А., Оноре Э. Чувствительный к кислороду, кислоте и анестетикам TASK-подобный фоновый калиевый канал в артериальных хеморецепторных клетках крыс.J. Physiol. 2000; 525: 135–142. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Canessa CM, Horisberger J-D, Rossier BC. Эпителиальный натриевый канал, связанный с белками, участвующими в нейродегенерации. Природа. 1993; 361: 467–470. [PubMed] [Google Scholar]
Канесса К.М., Шильд Л., Буэлл Дж., Торенс Б., Гаучи И., Хорисбергер Дж. Д., Россье BC. Чувствительный к амилориду эпителиальный Na + канал состоит из трех гомологичных субъединиц. Природа. 1994; 367: 463–467. [PubMed] [Google Scholar]
Чалфи М., Ау М.Генетический контроль дифференцировки нейронов рецептора касания Caenorhabditis elegans . Наука. 1989; 243: 1027–1033. [PubMed] [Google Scholar]
Чалфи М., Дрисколл М., Хуанг М. Дегенерин сходства. Природа. 1993; 361: 504. [PubMed] [Google Scholar]
Дрисколл М., Чалфи М. Ген mec-4 является членом семейства генов Caenorhabditis elegans , которые могут мутировать, вызывая дегенерацию нейронов. Природа. 1991; 349: 588–593. [PubMed] [Google Scholar]
Драммонд HA, Price MA, Welsh MJ, Abboud FM.Молекулярный компонент механотрансдуктора артериального барорецептора. Нейрон. 1998; 21: 1435–1441. [PubMed] [Google Scholar]
Эдвардс Л., Макинтайр Д., Кэрролл Д., Ринг С, Мартин У. Порог ноцицептивного сгибательного рефлекса у человека выше во время систолы, чем в диастолу. Психофизиология. 2002; 39: 678–681. [PubMed] [Google Scholar]
Fazan PV, Junior FR, Salgado CH, Barreira AA. Морфология миелинизированных волокон нерва депрессора аорты у нормотензивных крыс линии Wistar-Kyoto и крыс со спонтанной гипертензией.J. Auton. Nerv. Syst. 1999. 77: 133–139. [PubMed] [Google Scholar]
Fukuda Y, Sato A, Trzebski A. Реакция разряда хеморецепторов сонных артерий на гипоксию и гиперкапнию у крыс с нормальным и спонтанным повышенным давлением. J. Auton. Nerv. Syst. 1987; 19: 1–11. [PubMed] [Google Scholar]
Gao Z, Henig O, Kehoe V, Sinoway LI, Li J. Ваниллоидный рецептор типа 1 и ионный канал, чувствительный к кислоте, опосредуют активацию кислым фосфатом афферентных нервов мышц у крыс. J. Appl. Physiol. 2006; 100: 421–426.[PubMed] [Google Scholar]
Гарфинкель С.Н., Минати Л., Грей М.А., Сет А.К., Долан Р.Дж., Кричли HD. Страх из сердца: чувствительность к раздражителям страха зависит от ударов сердца. J. Neurosci. 2014; 34: 6573–6582. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Gautam M, Benson CJ. Кислоточувствительные ионные каналы (ASIC) в афферентах скелетных мышц мышей представляют собой гетеромеры, состоящие из субъединиц ASIC1a, ASIC2 и ASIC3. FASEB J. 2013; 27: 793–802. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Hajduczok G, Chapleau MW, Ferlic RJ, Mao HZ, Abboud FM.Гадолиний подавляет механо-электрическую трансдукцию в каротидных барорецепторах кролика: задействованы каналы, активируемые растяжением. J. Clin. Расследование. 1994; 94: 2392–2396. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Hansen DE, Borganelli M, Stacy CP, Jr, Taylor LK. Дозозависимое подавление аритмий, вызванных растяжением, гадолинием в изолированных желудочках собак. Доказательства уникального антиаритмического действия. Circ Res. 1991; 69: 820–831. [PubMed] [Google Scholar]
Хаттори Т., Чен Дж., Хардинг А.М., Прайс депутат, Лу Й., Аббуд Ф.М., Бенсон С.Дж.ASIC2a и ASIC3 гетеромультимеризуются с образованием pH-чувствительных каналов в нейронах ганглиев задних корешков сердца мыши. Circ. Res. 2009. 105: 279–286. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Hayes SG, Kindig AE, Kaufman MP. Блокада кислоточувствительных ионных каналов ослабляет прессорный рефлекс при физической нагрузке у кошек. J. Physiol. 2007; 581: 1271–1282. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Hayes SG, McCord JL, Rainier J, Liu Z, Kaufman MP. Роль кислотно-чувствительных ионных каналов в возбуждении прессорного рефлекса при физической нагрузке.Являюсь. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2008; 295: h2720 – h2725. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Heistad DD, Abboud FM, Mark AL, Schmid PG. Взаимодействие барорецепторных и хеморецепторных рефлексов: модуляция хеморецепторного рефлекса изменениями активности барорецепторов. В: Брукс Л.А., Суонсон Дж., Редакторы. J. Clin. Расследование. Vol. 53. 1974. С. 1226–1236. при технической поддержке. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Heistad DD, Abboud FM, Mark AL, Schmid PG.Влияние активности барорецепторов на респираторную реакцию на стимуляцию хеморецепторов. J. Appl. Physiol. 1975. 39: 411–416. [PubMed] [Google Scholar]
Hesselager M, Timmermann DB, Ahring PK. Зависимость от pH и кинетика десенсибилизации гетерологически экспрессируемых комбинаций субъединиц кислотно-чувствительных ионных каналов. J. Biol. Chem. 2004; 279: 11006–11015. [PubMed] [Google Scholar]
Immke DC, McCleskey EW. Лактат усиливает чувствительный к кислоте Na + канал на чувствительных к ишемии нейронах. Nat.Neurosci. 2001; 4: 869–870. [PubMed] [Google Scholar]
Immke DC, McCleskey EW. Протоны открывают ионные каналы, чувствительные к кислоте, катализируя ослабление блокады Ca2 +. Нейрон. 2003. 37: 75–84. [PubMed] [Google Scholar]
Итурриага Р., Алькаяга Дж., Сапата П. Вклад хеморецепторов каротидного тела и барорецепторов каротидного синуса в дыхательные и циркуляторные рефлексы, вызванные общей окклюзией сонной артерии. Acta Physiol. Pharmacol. Латиноам. 1988. 38: 27–48. [PubMed] [Google Scholar]
Депутат Кауфмана, Хейс С.Г.Клиническое вегетативное исследование упражнения прессорного рефлекса. Clin. Auton. Res. 2002; 12: 429–439. [PubMed] [Google Scholar]
Келленбергер С., Шильд Л. Эпителиальный натриевый канал / семейство ионных каналов дегенерина: множество функций для общей структуры. Physiol. Ред. 2002; 82: 735–767. [PubMed] [Google Scholar]
Кобаяши Т., Сакакибара Ю., Масуда А., Одаира Т., Хонда Ю. Вклад периферического привода хеморецепторов в гиперпноэ при физических упражнениях у людей. Прил. Гм. Sci. 1996. 15: 259–266.[PubMed] [Google Scholar]
Краске С., Каннингем Дж. Т., Хайдучок Г., Шапло М. В., Аббуд FM, Wachtel RE. Механочувствительные ионные каналы в предполагаемых нейронах барорецепторов аорты. Являюсь. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 1998; 275: h2497 – h2501. [PubMed] [Google Scholar]
Криштал О. ASIC: сигнальные молекулы? Модуляторы? Trends Neurosci. 2003. 26: 477–483. [PubMed] [Google Scholar]
Ла Ровере М. Т., Биггер Дж. Т., мл., Маркус ФИ, Мортара А., Шварц П. Дж. Чувствительность Baroreflex и вариабельность сердечного ритма в прогнозировании общей сердечной смертности после инфаркта миокарда.Ланцет. 1998. 351: 478–484. [PubMed] [Google Scholar]
Ла Ровере М.Т., Пинна Г.Д., Хонлозер С.Х., Маркус ФИ, Мортара А., Нохара Р., Биггер Д.Т., мл., Камм А.Дж., Шварц П.Дж. ATRAMI Investigators Вегетативный тонус и рефлексы после инфаркта миокарда. Чувствительность Baroreflex и вариабельность сердечного ритма при выявлении пациентов с риском угрожающих жизни аритмий: значение для клинических испытаний. Тираж. 2001; 103: 2072–2077. [PubMed] [Google Scholar]
Лоуренс И.Г., Уэстон П.Дж., Беннетт М.А., Макнелли П.Г., Бёрден А.С., Терстон Х.Является ли нарушение чувствительности барорефлекса предиктором или причиной внезапной смерти при инсулинозависимом сахарном диабете? Диабет. Med. 1997. 14: 82–85. [PubMed] [Google Scholar]
Li J, Maile MD, Sinoway AN, Sinoway LI. Мышечный прессорный рефлекс: потенциальная роль ваниллоидного рецептора 1 типа и кислоточувствительного ионного канала. J. Appl. Physiol. 2004. 97: 1709–1714. [PubMed] [Google Scholar]
Light AR, Hughen RW, Zhang J, Rainier J, Liu Z, Lee J. Нейроны ганглиев спинного корешка, иннервирующие скелетные мышцы, реагируют на физиологические комбинации протонов, АТФ и лактата, опосредованные ASIC, P2X , и TRPV1.J. Neurophysiol. 2008; 100: 1184–1201. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Lingueglia E, Voilley N, Waldmann R, Lazdunski M, Barbry P. Клонирование экспрессии эпителиального амилорид-чувствительного Na + канала. Новый тип каналов с гомологиями Caenorhabditis elegans degenerins. FEBS Lett. 1993; 318: 95–99. [PubMed] [Google Scholar]
Lingueglia E, Deval E, Lazdunski M. Управляемый FMRF-амидом натриевый канал и каналы ASIC: новый класс ионотропных рецепторов для FMRFамида и родственных пептидов.Пептиды. 2006. 27: 1138–1152. [PubMed] [Google Scholar]
Lu Y, Whiteis CA, Chapleau MW, Abboud FM. Снижение экспрессии мРНК ASIC2a в узловых сенсорных ганглиях связано с развитием гипертензии у SHR. Abstr. FASEB J. 2007; 21: A1405. [Google Scholar]
Лу И, Ма Х, Сабхарвал Р., Сницарев В., Морган Д., Рахмуни К., Драммонд Х.А., Уайтис, Калифорния, Коста В., Прайс М., Бенсон С., Валлийский М. Дж., Шапло М. В., Аббуд FM. Ионный канал ASIC2 необходим для барорецепторного и вегетативного контроля кровообращения.Нейрон. 2009. 64: 885–897. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Lu Y, Whiteis C, Sluka KA, Chapleau MW, Abboud FM. Ответы клеток гломуса тела на гипоксию и ацидоз не связаны и связаны с экспрессией ASIC3. J. Physiol. 2013; 591: 919–932. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Lumpkin EA, Bautista DM. Ощущение давления в сомато-ощущении у млекопитающих. Curr. Opin. Neurobiol. 2005; 15: 382–388. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Маллиани А., Шварц П.Дж., Занчетти А.Симпатический рефлекс, вызванный экспериментальной коронарной окклюзией. Являюсь. J. Physiol. 1969; 217: 703–709. [PubMed] [Google Scholar]
Макклоски Д.И., Митчелл Дж. Х. Рефлекторные сердечно-сосудистые и респираторные реакции, возникающие при нагрузке на мышцы. J. Physiol. 1972; 224: 173–186. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Minisi AJ, Thames MD. Активация симпатических афферентов сердца при коронарной окклюзии. Доказательства рефлекторной активации симпатической нервной системы во время трансмуральной ишемии миокарда у собак.Тираж. 1991; 84: 357–367. [PubMed] [Google Scholar]
Молливер, округ Колумбия, Иммке, округ Колумбия, Фиерро Л., Паре М., Райс, Флорида, МакКлески Е.В. ASIC3, ионный канал, чувствительный к кислоте, экспрессируется в метаборецептивных сенсорных нейронах. Мол. Боль. 2005; 1:35. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Mortara A, La Rovere MT, Pinna GD, Prpa A, Maestri R, Febo O, Pozzoli M, Opasich C, Tavazzi L. Артериальная барорефлексная модуляция сердечного ритма при хроническом сердечная недостаточность: клинические и гемодинамические корреляты и прогностическое значение.Тираж. 1997; 96: 3450–3458. [PubMed] [Google Scholar]
Нарус К., Сокабе М. Участие ионных каналов, активируемых растяжением, в мобилизации Ca ²⁺ на механическое растяжение в эндотелиальных клетках. Являюсь. J. Physiol. Клетка. 1993; 264: C1037 – C1044. [PubMed] [Google Scholar]
О’Хаган Р., Чалфи М., Гудман МБ. Канал MEC-4 DEG / ENaC нейронов рецептора прикосновения Caenorhabditis elegans преобразовывает механические сигналы. Nat. Neurosci. 2005; 8: 43–50. [PubMed] [Google Scholar]
коллеги К.Влияние пониженного внеклеточного pH на Са2 (+) — зависимые токи K + в клетках типа I каротидного тела новорожденных крыс. J. Physiol. 1990; 422: 381–395. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Петров Е.Ю., Прайс депутат, Сницарев В., Гонг Х., Коровкина В., Аббуд FM, Валлийский М.Дж. Кислоточувствительные ионные каналы взаимодействуют с каналами BK K ⁺ и ингибируют их. Proc. Natl. Акад. Sci. 2008. 105: 3140–3144. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Петров Э., Сницарев В., Гонг Х., Аббуд FM.Ионные каналы, чувствительные к кислоте, регулируют возбудимость нейронов, ингибируя калиевые каналы ВК. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 2012; 426: 511–515. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Piepoli M, Ponikowski P, Clark Al, Banasiak W, Capucci A, Coats AJ. Нейронная связь, объясняющая «мышечную гипотезу» непереносимости физических упражнений при хронической сердечной недостаточности. Являюсь. Харт J. 1999; 137: 1050–1056. [PubMed] [Google Scholar]
Прабхакар Н.Р. Зондирование O2 на сонной артерии млекопитающих: зачем несколько датчиков O2 и несколько передатчиков? Exp.Physiol. 2006; 91: 17–23. [PubMed] [Google Scholar]
Прабхакар Н.Р., Пэн Ю.Дж. Периферические хеморецепторы в здоровье и болезни. J. Appl. Physiol. 2004. 96: 359–366. [PubMed] [Google Scholar]
Прайс депутат, Снайдер П.М., Валлийский MJ. Клонирование и экспрессия нового канала Na ⁺ человеческого мозга. J. Biol. Chem. 1996; 271: 7879–7882. [PubMed] [Google Scholar]
Price MP, Lewin GR, McIlwrath SL, Cheng C, Xie J, Heppenstall PA, Stucky CL, Mannsfeldt AG, Brennan TJ, Drummond HA, Qiao J, Benson CJ, Tarr DE, Hrstka RF , Ян Б., Уильямсон Р.А., Валлийский MJ.Натриевый канал BNC1 млекопитающих необходим для нормального ощущения прикосновения. Природа. 2000; 407: 1007–1011. [PubMed] [Google Scholar]
Прайс депутат, Гонг Х., Парсонс М.Г., Кундерт Дж. Р., Резников Л. Р., Бернардинелли Л., Чалонер К., Бьюкенен Г. Ф., Вемми Дж. А., Ричерсон Г. Б., Касселл М.Дж., Уэльс М.Дж. Локализация и поведение у нулевых мышей предполагают, что ASIC1 и ASIC2 модулируют ответы на отталкивающие стимулы. Гены поведения мозга. 2014; 13: 179–194. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Рауш С.М., Випп Б.Дж., Вассерман К., Хущук А.Роль каротидных тел в респираторной компенсации метаболического ацидоза при физической нагрузке у человека. J. Physiol. 1991; 444: 567–578. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Робинсон Т.Г., Доусон С.Л., Имз П.Дж., Панерай Р.Б., Поттер Дж.Ф. Чувствительность сердечных барорецепторов позволяет прогнозировать отдаленные результаты после острого ишемического инсульта. Гладить. 2003. 34: 705–712. [PubMed] [Google Scholar]
Sabharwal R, Chapleau MW, Price MP, Welsh MJ, Abboud FM. Молекулярные механизмы активации баро- и хеморецепторов: доказательства того, что ASIC1 и ASIC3 способствуют активации хеморецепторов.Abstr. Circ. 2005; 112: 156. [Google Scholar]
Schultz HD, Li YL, Ding Y. Артериальные хеморецепторы и активность симпатических нервов: последствия для гипертонии и сердечной недостаточности. Гипертония. 2007; 50: 6–13. [PubMed] [Google Scholar]
Шарма Р.В., Шапло М.В., Хайдучок Г., Вахтель Р.Э., Уэйт Л.Дж., Бхалла Р.К., Аббуд FM. Механическая стимуляция увеличивает внутриклеточную концентрацию кальция в узловых сенсорных нейронах. Неврология. 1995; 66: 433–441. [PubMed] [Google Scholar]
Сигурдсон В., Рукнудин А., Сакс Ф.Кальций-визуализация механически индуцированных потоков в тканевом культивированном сердце цыпленка: роль ионных каналов, активируемых растяжением. Являюсь. J. Physiol. Сердце. 1992; 262: h2110 – h2115. [PubMed] [Google Scholar]
Sinoway LI, Li J. Взгляд на мышечный рефлекс: последствия застойной сердечной недостаточности. J. Appl. Physiol. 2005; 99: 5–22. [PubMed] [Google Scholar]
Слука К.А., Прайс М.П., Бриз Н.М., Стаки К.Л., Вемми Дж. А., Валлийский М.Дж. Хроническая гипералгезия, вызванная повторными инъекциями кислоты в мышцы, устраняется потерей ASIC3, но не ASIC1.Боль. 2003. 106: 229–239. [PubMed] [Google Scholar]
Слука К.А., Радхакришнан Р., Бенсон С.Дж., Эшхол Дж.О., Прайс М.П., Бабински К., Одетт К.М., Йоманс Д.К., Уилсон С.П. ASIC3 в мышцах опосредует механическую, но не тепловую гипералгезию, связанную с воспалением мышц. Боль. 2007. 129: 102–112. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Smith SA, Mitchell JH, Garry MG. Прессорный рефлекс у млекопитающих проявляется при здоровье и болезни. Exp. Physiol. 2006. 91: 89–102. [PubMed] [Google Scholar]
Сницарев В., Айер К., Whiteis CA, Chapleau MW, Abboud FM.Новые молекулярные дефекты механочувствительности нейронов барорецепторов аорты крыс со спонтанной гипертензией. Abstr. FASEB J. 2005; 19: A607. [Google Scholar]
Snyder PM. Эпителиальный канал Na +: вставка и восстановление клеточной поверхности при гомеостазе Na + и гипертензии. Endocr. Ред. 2002; 23 (2): 258–275. [PubMed] [Google Scholar]
Somers VK, Mark AL, Abboud FM. Потенцирование симпатических нервных реакций на гипоксию у пациентов с пограничной гипертонией. Гипертония. 1988. 11: 608–612.[PubMed] [Google Scholar]
Somers VK, Mark AL, Abboud FM. Взаимодействие барорецепторного и хеморецепторного рефлекторного контроля активности симпатических нервов у нормальных людей. J. Clin. Расследование. 1991; 87: 1953–1957. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Street D, Bangsbo J, Juel C. Промежуточный pH в скелетных мышцах человека во время и после динамических градуированных упражнений. J. Physiol. 2001; 537: 993–998. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Салливан М.Дж., Шарма Р.В., Вахтель Р.Е., Чапло М.В., Уэйт Л.Дж., Бхалла Р.К., Аббуд FM.Поток Ca ²⁺, не управляемый напряжением, через механочувствительные ионные каналы в нейронах барорецепторов аорты. Circ. Res. 1997; 80: 861–867. [PubMed] [Google Scholar]
Саммерс Б.А., Оверхолт Д.Л., Прабхакар Н.Р. CO (2) и pH независимо модулируют ток Ca (2+) L-типа в клетках клубочков сонной артерии кролика. J. Neurophysiol. 2002. 88: 604–612. [PubMed] [Google Scholar]
Sutherland SP, Benson CJ, Adelman JP, McCleskey EW. Кислоточувствительный ионный канал 3 соответствует кислотно-зависимому току в нейронах, чувствительных к ишемии сердца.Proc Natl. Акад. Sci. США. 2001; 98: 711–716. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Tan ZY, Lu Y, Whiteis CA, Benson CJ, Chapleau MW, Abboud FM. Кислоточувствительные ионные каналы способствуют передаче внеклеточного ацидоза в клетки клубочков сонной артерии крысы. Circ. Res. 2007; 101: 1009–1019. [PubMed] [Google Scholar]
Tan ZY, Lu Y, Whiteis CA, Simms A, Paton JFR, Chapleau M, Abboud FM. Гиперчувствительность к хеморецепторам, симпатическое возбуждение и сверхэкспрессия каналов ASIC и TASK перед началом гипертонии у SHR.Circ. Res. 2010; 106: 536–545. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Thames MD, Abboud FM. Взаимодействие соматических и сердечно-легочных рецепторов в регуляции почечного кровообращения. Являюсь. J. Physiol. Heart Circ Physiol. 1979; 237: H560 – H565. [PubMed] [Google Scholar]
Цучимочи Х., Ямаути К., МакКорд Дж. Л., Кауфман М. П.. Блокада кислоточувствительных ионных каналов ослабляет усиленный прессорный рефлекс при физической нагрузке у крыс с хронической окклюзией бедренной артерии. J. Physiol. 2011. 589: 6173–6189.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Воллрат MA, Kwan KY, Corey DP. Микромеханизм механотрансдукции в волосковых клетках. Анну. Rev. Neurosci. 2007. 30: 339–365. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Vralsted VC, Price MP, Du J, Schnizler M, Wunsch AM, Ziemann AE, Welsh MJ, Wemmie JA. Экспрессия кислотно-чувствительного ионного канала 3 в мозге изменяет вызванные кислотой токи и ухудшает формирование страха. Гены поведения мозга. 2011; 10: 444–450. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Уолдер Р.Й., Гаутам М., Уилсон С.П., Бенсон С.Дж., Слука К.А.Селективное нацеливание на ASIC3 с использованием искусственных miRNA ингибирует первичную и вторичную гипералгезию после мышечного воспаления. Боль. 2011. 152: 2348–2356. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Waldmann R, Champigny G, Voilley N, Lauritzen I, Lazdunski M. Дегенерин MDEG млекопитающих, чувствительный к амилориду катионный канал, активируемый мутациями, вызывающими нейродегенерацию в Caenorhabditis elegans . J. Biol. Chem. 1996; 271: 10433–10436. [PubMed] [Google Scholar]
Waldmann R, Champigny G, Bassilana F, Heurteaux C, Lazdunski M.Управляемый протонами катионный канал, участвующий в кислотном зондировании. Природа. 1997. 386: 173–177. [PubMed] [Google Scholar]
Waldmann R, Bassilana F, DeWeille J, Champigny G, Heurteaux C, Lazdunski M. Молекулярное клонирование неинактивирующего протон-зависимого канала Na +, специфичного для сенсорных нейронов. J. Biol. Chem. 1997; 272: 20975–20978. [PubMed] [Google Scholar]
Ван В., Ма Р. Сердечные симпатические афферентные рефлексы при сердечной недостаточности. Сердечная недостаточность. Ред. 2000; 5: 57–71. [PubMed] [Google Scholar]
Wemmie JA, Chen J, Askwith CC, Hruska-Hageman AM, Price MP, Nolan BC, Yoder PG, Lamani E, Hoshi T., Freeman JHJ, Welsh MJ.Активированный кислотой ионный канал ASIC способствует синаптической пластичности, обучению и памяти. Нейрон. 2002; 34: 463–477. [PubMed] [Google Scholar]
Wemmie JA, Askwith CC, Lamani E, Cassell MD, Freeman JHJ, Welsh MJ. Чувствительный к кислоте ионный канал 1 локализован в областях мозга с высокой синаптической плотностью и способствует формированию страха. J. Neurosci. 2003. 23: 5496–5502. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Wemmie JA, Прайс депутат, Валлийский MJ. Кислоточувствительные ионные каналы: достижения, вопросы и терапевтические возможности.Trends Neurosci. 2006; 29: 578–586. [PubMed] [Google Scholar]
Ву М., Линдерот Б., Форман Р.Д. Предполагаемые механизмы воздействия стимуляции спинного мозга на сосудистые заболевания: обзор экспериментальных исследований. Auton. Neurosci. 2008; 138: 9–23. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Xing J, Lu J, Li J. ASIC3 способствует притуплению мышечного метаборефлекса при сердечной недостаточности. Med. Sci. Спортивные упражнения. 2014 июн 30; [Epub перед печатью] [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Яги Дж., Венк Х.Н., Навес Л.А., МакКлески Е.В.Устойчивые токи через ионные каналы ASIC3 при умеренных изменениях pH, которые происходят во время ишемии миокарда. Circ. Res. 2006; 99: 501–509. [PubMed] [Google Scholar]
Ян XC, Сакс Ф. Блокирование ионных каналов, активируемых растяжением, в ооцитах Xenopus ионами гадолиния и кальция. Наука (Вашингтон, округ Колумбия) 1989; 243: 1068–1071. [PubMed] [Google Scholar]
Zhang P, Sigworth FJ, Canessa CM. Стробирование чувствительного к кислоте ионного канала-1: высвобождение блока Ca2 + против аллостерического механизма. J. Gen. Physiol.2006; 127: 109–117. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Zhou XL, Stumpf MA, Hock HC, Kung C. Механочувствительный канал в целых клетках и участках мембран гриба Uromyces. Наука (Вашингтон, округ Колумбия), 1991; 253: 1415–1417. [PubMed] [Google Scholar]
Зиманн А.